PE-22-28

PE-22-28 — экспериментальный синтетический пептид из 7 аминокислот, созданный как укороченный и более стойкий вариант спадина (spadin)источник [1].

Спадин — природный пептид из 17 аминокислот, описанный около 2010 года как вещество с антидепрессивными свойствамиисточник [3]источник [1]. Он происходит из пропептида PE, который отщепляется при созревании белка сортилинаисточник [5]. Разработчики обозначают спадин как PE 12-28источник [1] — по аналогии название PE-22-28 указывает на более короткий участок того же пропептида. Его сконструировали, изучив, на какие фрагменты спадин распадается в кровиисточник [1].

Оба пептида блокируют калиевый канал TREK-1. Интерес к ним объясняется тем, что классическим антидепрессантам, например флуоксетину, нужно 3–4 недели, чтобы подействовать, а спадин у грызунов действовал уже через 4 дняисточник [3]. Слабым местом спадина оказалась нестойкость в организме — действие пропадало через 7 часов, и укороченные аналоги создавали, чтобы это исправитьисточник [3]источник [1].

PE-22-28 остаётся инструментом лабораторных исследований. Его аминокислотная последовательность и молекулярная масса в аннотациях не приводятся, карточки PubChem и инструкции FDA для него нет. В каталогах его связывают со сном, стрессом и памятью, но прямо эти эффекты никто не изучал: опубликованные опыты касаются моделей депрессии у мышейисточник [1].

Нет. Ни одного исследования PE-22-28 или спадина на людях мы не нашли. По запросу о спадине, PE-22-28 и пептидных блокаторах TREK-1 при депрессии PubMed находит 87 публикаций, и ни одна не отмечена как клиническое исследование или РКИисточник [2]. Метка «люди» у части выдачи не должна вводить в заблуждение: запрос захватывает посторонние работы, например итальянский метаанализ и национальные рекомендации по лечению деменцииисточник [6]источник [7], которые к PE-22-28 отношения не имеют.

Связь этой линии исследований с клиникой — только косвенная. Обзор разработчиков напоминает, что TREK-1 блокируют и некоторые давно применяемые антидепрессанты, например флуоксетин, эффективность которого у людей доказанаисточник [3]. Но основное действие флуоксетина связано с обратным захватом серотонина, и его клинический эффект нельзя приписать PE-22-28.

Сведений из ClinicalTrials.gov о PE-22-28 нет, поэтому о незавершённых или неопубликованных испытаниях судить нельзя. Чтобы понять, работает ли пептид у людей, нужны сначала исследования I фазы по безопасности и фармакокинетике, а затем рандомизированные испытания с плацебо. Пока их нет, любые утверждения о действии PE-22-28 на настроение, тревогу, сон или память человека — перенос результатов с мышей.

Все данные получены на клетках и грызунах, а ключевые — группой, создавшей спадин и PE-22-28.

• Спадин. В моделях на грызунах действовал как антидепрессант уже через 4 дня, а флуоксетину для этого требовалось 3–4 недели; одновременно усиливалось образование новых нейронов и синапсов. Действие пропадало через 7 часовисточник [3].
• PE-22-28. У мышей в тесте принудительного плавания он и его производные сокращали время неподвижности; после 4-дневного курса в тесте подавления пищевого поведения новизной мыши быстрее подходили к корму. За 4 дня усиливалось образование новых нейронов, а в культуре нейронов коры мыши — синапсов, судя по белку PSD-95. Действие длилось до 23 часовисточник [1].
• Другие мишени. Спадин и его производное мини-спадин защищали бета-клетки поджелудочной железы от гибели под действием интерлейкина-1βисточник [5]; спадин подавлял пассивную проводимость астроцитов, которую обеспечивают каналы TWIK-1/TREK-1источник [8].

Ограничения: тест принудительного плавания и тест подавления пищевого поведения — скрининговые модели, которые лишь частично отражают депрессию человека. Оригинальная работа о PE-22-28 одна, численность животных в аннотации не указана, независимых повторений не найдено.

Данных о фармакокинетике у человека нет. У грызунов исходный пептид спадин был нестойким: его действие пропадало примерно через 7 часов после введенияисточник [3]. PE-22-28 создавали именно для того, чтобы повысить стабильность и биодоступность, и, по данным разработчиков, действие его и его производных длилось до 23 часовисточник [1]. Длительность действия — не то же самое, что период полувыведения: сколько пептида остаётся в крови и мозге, в аннотациях не сообщается. Путь введения в аннотациях тоже не указан, поэтому судить о биодоступности при введении в нос или под кожу нельзя.

Данных о безопасности PE-22-28 нет ни у людей, ни у животных: изучали лишь безопасность исходного пептида спадина.

Опасение связано с самой мишенью. У животных без гена TREK-1 повышена чувствительность к боли, судорогам и ишемии, поэтому блокада этого канала теоретически могла бы давать похожие нежелательные эффектыисточник [4]. В работе на грызунах спадин их не вызывал: не влиял на болевую чувствительность, судороги от каината, размер инфаркта мозга при ишемии и уровень глюкозы, не блокировал сердечные калиевые токи IKr и IKs, не менял давление и пульс, а антидепрессивное действие сохранялось 3 неделиисточник [4]. Переносить эти результаты на PE-22-28 напрямую нельзя: он в сотни раз сильнее действует на TREK-1источник [1] и дольше сохраняет активность.

Кроме того, канал TREK-1 участвует в обезболивающем действии морфина, а у мышей спадин отменял обезболивание активатором TREK-1источник [9]. Как блокада TREK-1 сочетается с обезболивающими у человека, не изучено.

Пептиды, которые продают вне аптек, в том числе с пометкой «только для исследований», не проходят регистрацию: их состав, чистота и стерильность ничем не гарантированы.

США, ЕС и Россия. PE-22-28 — экспериментальное вещество: исследований на людях, без которых регистрация невозможна, нетисточник [2]. Ни FDA, ни EMA его как лекарство не регистрировалиисточник [10]. В России в ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [11], а в реестре ЕАЭС нет и свидетельств на БАД или спортивное питание с PE-22-28 в названииисточник [12].

Отсутствие регистрации означает, что ни один регулятор не оценивал качество, эффективность и безопасность этого пептида, а продукты под этим названием — не лекарства.

Спорт. Субстанции, не одобренные ни одним регулятором для применения у людей, относятся к классу S0 «Неодобренные субстанции» Запрещённого списка WADA и запрещены всегда; под это определение подпадает и PE-22-28источник [13]. Актуальный статус нужно сверить по действующей редакции списка.

Ближайший родственник — спадин, из которого PE-22-28 получен укорочением: спадин слабее блокирует TREK-1 и действует около 7 часов, PE-22-28 — сильнее и до 23 часовисточник [1]. Есть и другие производные спадина, полученные иными способами — ретро-инверсией и циклизациейисточник [3]. С классическими антидепрессантами, например флуоксетином, спадин сравнивали по скорости: у грызунов эффект проявлялся через 4 дня вместо 3–4 недельисточник [3]. Противоположный подход — активаторы TREK-1: селективный активатор RNE28 у грызунов обезболивал без угнетения дыхания, запоров и седации, свойственных опиоидамисточник [9]. Получается, что один и тот же канал — мишень и для блокаторов-антидепрессантов, и для активаторов-обезболивающих.