Окситоцин

Окситоцин — пептидный гормон из 9 аминокислот; его название по-гречески означает «быстрые роды». Он вырабатывается в гипоталамусе, выделяется задней долей гипофиза и регулирует женскую репродуктивную систему, прежде всего роды и лактациюисточник [1]. Молекулярная формула — C43H66N12O12S2, молекулярная масса около 1007источник [8]. Два остатка цистеина в его цепочке соединены дисульфидным мостиком, поэтому часть молекулы замкнута в кольцо. Синтетический окситоцин, который применяют в медицине, по строению не отличается от собственного гормона.

В акушерстве окситоцин — один из самых распространённых препаратов. Его вводят внутривенно капельно, чтобы начать или усилить схваткиисточник [1]источник [5]; синтетический окситоцин рутинно получают женщины при стимуляции родов и для профилактики послеродового кровотеченияисточник [9]. Там, где он доступен, окситоцин считается препаратом первого выбора для профилактики и лечения такого кровотеченияисточник [2].

Вторая, более новая область интереса — мозг и поведение. В опытах на животных окситоцин участвует в социальной привязанности и реакции на стрессисточник [6]источник [4], поэтому его стали изучать, обычно в виде назального спрея, при аутизме, шизофрении, послеродовой депрессии и стрессеисточник [3]источник [10]источник [11]. Детям с аутизмом его назначали в клинической практике ещё до того, как появились убедительные данные о пользеисточник [3].

Именно эти применения — снижение стресса, улучшение сна и общения — чаще всего связывают с окситоцином за пределами родильного зала. И именно для них данные слабее всего.

Да, и очень много. По запросу об интраназальном и вводимом окситоцине PubMed находит 9385 публикаций, из них 1909 отмечены как клинические исследования и 1635 — как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [12]; в ClinicalTrials.gov — 935 регистрацийисточник [13]. Значительная часть относится к акушерству: в рандомизированных испытаниях схемы с более высокой дозой сокращали длительность родов и частоту хориоамнионита без роста осложнений у плодаисточник [1].

Для стресса и сна — основной цели в каталоге — данные скромнее:

• Социальный стресс. В двойном слепом исследовании 37 здоровых мужчин получали 24 МЕ окситоцина или плацебо в нос за 50 минут до стандартного стресс-теста. Окситоцин снижал тревогу, а вместе с поддержкой друга давал самый низкий уровень кортизолаисточник [4].
• Сон. Партнёры в 80 парах 5 дней подряд сами вводили себе 32 МЕ окситоцина или плацебо; в группе окситоцина качество сна по их собственной оценке было выше. Этот анализ не был зарегистрирован заранееисточник [14].
• Послеродовая депрессия. В перекрёстном РКИ (20 матерей с депрессией и 35 без неё) однократная доза уменьшала негативные мысли, но не меняла точность распознавания эмоцийисточник [11]. Авторам систематического обзора не хватило работ, чтобы сделать выводы о синтетическом окситоцинеисточник [9].

При длительном лечении результаты отрицательные. В крупнейшем РКИ II фазы 290 детей и подростков с аутизмом 24 недели получали окситоцин (целевая доза 48 МЕ в сутки) или плацебо: социальная замкнутость уменьшилась почти одинаково — на 3,7 и 3,5 балла (P = 0,61)источник [3]источник [15]. В небольшом РКИ у 18 детей с синдромом Фелан — МакДермид статистически значимого улучшения тоже не былоисточник [16], а обзор для семейных врачей не находит оснований применять окситоцин при аутизме у детейисточник [17].

Окситоцин изучают и при других состояниях. У 30 мужчин с высоким клиническим риском психоза однократная доза 40 МЕ почти не изменила химический состав мозга, кроме уровня холина в одной областиисточник [18]. В ClinicalTrials.gov есть завершённые исследования окситоцина вместе с когнитивно-поведенческой терапией при шизофренииисточник [10] и при стрессе у людей с зависимостью от марихуаныисточник [19]; их результаты в аннотациях и регистрациях не приводятся.

Ограничения: положительные результаты получены в основном после одной дозы, на небольших группах здоровых добровольцев, часто только мужчин, и по лабораторным показателям — тревоге в тесте, кортизолу, направлению взгляда на экранеисточник [20]. Переносятся ли они на повседневный стресс и длительный приём, не проверено.

Опыты на животных во многом и породили интерес к окситоцину как к «социальному» гормону: у млекопитающих он участвует в привязанности и сближенииисточник [6], а также в нервной регуляции ответа на стрессисточник [4]. Примеры недавних работ:

• у мышей линии C57BL/6 с внутримозговым кровоизлиянием интраназальный окситоцин улучшал неврологические функции в ближайшие и отдалённые сроки, уменьшал воспаление и гибель нейронов; эффект снимался блокатором рецептора OXTR или протеинкиназы Aисточник [7];
• у крыс, которых в первые три недели жизни ежедневно разлучали с матерью, 7-дневный курс интраназального окситоцина устранял нарушения общения, обучения и памяти, снижал тревожное поведение и восстанавливал долговременную потенциацию в гиппокампеисточник [21];
• у крыс с дефицитом гена Shank3 окситоцин устранял электрофизиологические нарушения и дефицит социальной памятиисточник [16].

Последний пример хорошо показывает разрыв между доклиникой и клиникой: у детей с синдромом Фелан — МакДермид, вызванным недостаточностью того же гена SHANK3, окситоцин в РКИ статистически значимого эффекта не далисточник [16]. Модели на грызунах воспроизводят лишь отдельные стороны стресса, аутизма или инсульта, а дозы и способы введения у животных напрямую на человека не переносятся.

По инструкции FDA период полувыведения окситоцина из плазмы — около 1–6 минут, а в конце беременности и при лактации он ещё короче. Окситоцин распределяется во внеклеточной жидкости; небольшое количество, вероятно, попадает в кровоток плода. Из плазмы он удаляется быстро, в основном почками и печенью, а в неизменённом виде с мочой выделяется мало. При внутривенном введении матка отвечает почти сразу, и ответ стихает в течение часа; при внутримышечном — через 3–5 минут, и ответ сохраняется 2–3 часаисточник [5]. Поскольку чувствительность матки индивидуальна, дозу подбирают по её ответу, начиная с очень низкой скорости инфузииисточник [5]источник [1].

В исследованиях поведения окситоцин вводят в нос однократно или коротким курсом, в дозах 24–40 МЕисточник [4]источник [18]. Сколько пептида после введения в нос попадает в кровь и мозг, в аннотациях не сказано.

Инструкция FDA к Pitocin начинается с важного предупреждения: препарат не показан для элективного родовозбуждения, то есть без медицинских показаний, потому что данных для оценки пользы и риска недостаточно. Для родовозбуждения и стимуляции родов его вводят только внутривенно, под наблюдением в стационаре, постоянно контролируя схватки и сердцебиение плодаисточник [5].

До родов препарат противопоказан, в частности, при клинически узком тазе, неправильном положении плода, дистрессе плода, если роды не ожидаются в ближайшее время, при гиперактивной матке, при противопоказаниях к родам через естественные пути и при повышенной чувствительности к препаратуисточник [5].

Среди побочных эффектов у матери инструкция перечисляет анафилаксию, аритмии, послеродовое кровотечение, субарахноидальное кровоизлияние, смертельную афибриногенемию, повышение давления, тошноту и рвоту. Передозировка может вызвать тетанические сокращения и разрыв матки. При медленной инфузии в течение суток описана тяжёлая водная интоксикация с судорогами и комой, в том числе со смертельным исходом. У плода и новорождённого описаны брадикардия, аритмии, желтуха, кровоизлияния в сетчатку, судороги, необратимое поражение ЦНС и гибель плодаисточник [5]. Частоты этих явлений в инструкции не приводятся.

Интраназальный окситоцин в исследованиях переносился хорошо: в РКИ на 290 детях частота и тяжесть нежелательных явлений были такими же, как при плацебоисточник [3]. Насколько безопасно принимать его месяцами ради настроения или сна, у взрослых не изучали.

Состав и стерильность препаратов, которые продают вне аптек, в том числе с пометкой «только для исследований», ничем не гарантированы. Окситоцин встречается и в составе гомеопатических капель, действие которых FDA не проверялоисточник [22].

США. Окситоцин для внутривенного введения зарегистрирован FDA под торговым названием Pitocin. Он показан для родовозбуждения при медицинских показаниях, стимуляции родов при слабости схваток, как вспомогательное средство при неполном или неизбежном аборте, а после родов — для сокращения матки и контроля кровотечения; для элективного родовозбуждения он не показанисточник [5]. При аутизме, тревоге, стрессе или нарушениях сна окситоцин не одобрен, а обзор для врачей не поддерживает его применение при аутизме у детейисточник [17]. Остальные найденные инструкции FDA относятся к многокомпонентным каплям для приёма внутрьисточник [23]источник [22].

ЕС. Инъекционный окситоцин разрешён в странах ЕС на национальном уровне; препараты нужно сверять по национальным реестрамисточник [24].

Россия. Окситоцин зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС несколько препаратов разных производителей, в том числе Окситоцин-Рихтер, Окситоцин-Ферейн, Окситоцин-МЭЗ и препараты под названием «Окситоцин». Все они — растворы для инъекций и инфузий; назальных форм среди них нетисточник [25].

Спорт. Окситоцин — одобренный препарат и под класс S0 не подпадает; в Запрещённом списке WADA он прямо не названисточник [26]. Статус стоит сверять с действующей редакцией списка.

Это прозвище закрепилось после работы 2005 года в журнале Nature: участники экономической игры после введения окситоцина в нос охотнее доверяли деньги партнёру, причём общая готовность рисковать не менялась — менялось именно отношение к социальному рискуисточник [6]. Позднее в небольших плацебо-контролируемых опытах окситоцин усиливал внимание к социальным сигналам, например к тому, куда смотрит собеседникисточник [20]. Но это лабораторные эффекты одной дозы у здоровых добровольцев. В клинике, где окситоцин месяцами получали дети с нарушениями общения, улучшения по сравнению с плацебо не былоисточник [3]. Поэтому «гормон доверия» — скорее яркая метафора, чем описание доказанного действия.

Окситоцин участвует в регуляции репродуктивной системы — прежде всего родов и лактацииисточник [1]. Но исследований, где при введении окситоцина измеряли бы либидо, эрекцию или фертильность, в найденных работах нет. Ближе всего к теме работа с 80 парами: интраназальный окситоцин усиливал связь между ощущением близости с партнёром и качеством сна, однако сексуальную функцию в ней не оценивалиисточник [14]. Поэтому судить о пользе окситоцина для половой функции по имеющимся данным нельзя, и уровень для этой цели не присвоен.