Модафинил

Модафинил — синтетическое вещество: формула C15H15NO2S, молекулярная масса около 273источник [6]. Это рацемат — смесь в равных долях двух зеркальных форм (энантиомеров), которые в организме не превращаются друг в друга. Армодафинил — отдельный препарат из одной R-формы; аллергия на любой из двух препаратов — противопоказание к модафинилуисточник [1].

FDA одобрило модафинил для улучшения бодрствования у взрослых с избыточной сонливостью при нарколепсии, обструктивном апноэ сна и расстройстве сна при сменной работе. При апноэ он устраняет сонливость, но не саму обструкцию дыхательных путей и не заменяет лечения постоянным положительным давлениемисточник [1].

Модафинил изучали и при других состояниях — синдроме дефицита внимания и гиперактивности, когнитивных нарушениях при болезнях нервной системы, зависимости от психостимуляторовисточник [4]. Отдельная тема — немедицинский приём: студенты и работники пьют его ради бодрости, концентрации или памяти и достают в основном у друзей и родственников или через интернетисточник [7]. Авторы обзора предупреждают, что такие «умные таблетки» могут стать серьёзной проблемой общественного здоровьяисточник [8].

По запросу о модафиниле и когнитивных функциях или здоровых добровольцах PubMed находит 796 публикаций, 186 из них помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [9]. В ClinicalTrials.gov по слову modafinil зарегистрировано 219 исследованийисточник [10].

Да, но с разным результатом для разных целей. При нарушениях сна модафинил изучен в плацебо-контролируемых испытаниях, на которых основано его одобрение; всего препарат получали более 3500 человек, из них более 2000 пациентов с нарколепсией, апноэ сна и расстройством сна при сменной работе. Доза 400 мг в день переносилась, но устойчивой дополнительной пользы по сравнению с 200 мг не давалаисточник [1]. Численных результатов этих испытаний в найденных источниках нет.

Здоровые люди. Этот вопрос изучали в небольших рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), и результаты расходятся.

• У 60 здоровых молодых мужчин разовая доза 100 или 200 мг в двойном слепом РКИ улучшила запоминание цифр, узнавание зрительных образов, пространственное планирование и способность остановить уже начатое действие. На ряде заданий ответы стали медленнее, а на пространственную рабочую память, переключение внимания и ассоциативное обучение препарат не повлиял. Участники чувствовали себя бодрее; зависимость от дозы была нечёткойисточник [2].
• В пилотном РКИ с плацебо, кофеином и метилфенидатом у здоровых мужчин модафинил не дал статистически значимого эффекта ни в одном тестеисточник [3].
• В двойном слепом РКИ у 48 здоровых мужчин стимуляторы в целом улучшали задания на память по сравнению с плацебо; отдельный эффект модафинила в аннотации не выделенисточник [5].
• Исследование стимуляторов у шахматистов с 40 участниками завершено, но его результатов найти не удалосьисточник [11].

Пациенты. У 49 больных шизофренией модафинил 200 мг в день не усилил эффект 10-дневной когнитивной тренировкиисточник [12]. Близкий препарат армодафинил в РКИ III фазы не уменьшил утомляемость у больных множественной миеломой сильнее плацебоисточник [13]. В метаанализе 113 РКИ при утомляемости от рака лекарства в целом не дали достоверного эффекта и уступали физическим упражнениям и психологической помощи; модафинил отдельно в аннотации не выделенисточник [14].

Ограничения. Исследования на здоровых малы, в них участвовали в основном молодые мужчины, проверяли разовый приём и лабораторные тесты, а не реальную учёбу или работу. Обзор делает вывод, что у здоровых польза таких средств не установлена, а возможное улучшение временноисточник [8]. Долгосрочных данных о приёме здоровыми людьми нет.

• Модель менопаузы у мышей. У мышей с удалёнными яичниками длительное введение модафинила сокращало время неподвижности в тесте, которым моделируют депрессивное поведение, улучшало пространственную память в водном лабиринте Морриса, восстанавливало долговременную потенциацию синапсов гиппокампа и образование новых нейронов. В этих эффектах участвовали дофаминовые рецепторы D1 и D2 и рецепторы ГАМК-Аисточник [15].
• Сердце у крыс. Крысы 14 дней получали модафинил в низкой, средней или высокой дозе. Пульс, артериальное давление и электрофизиологические показатели от контроля не отличались, как и маркеры окислительного стресса и строение тканей сердца и сосудов. Но отрицательный зубец T на ЭКГ — возможный признак ишемии — появился у 25 % крыс на средней и у 37,5 % на высокой дозе, а в группах модафинила встречались единичные атриовентрикулярные блокады. Авторы допускают, что дозы выше терапевтических могут повреждать сердцеисточник [16].

Обе работы выполнены на грызунах, и дозы в них напрямую с человеческими не сопоставить. Выводов о пользе при менопаузе или о вреде для сердца у людей из них сделать нельзя: это лишь сигналы для дальнейших исследований.

Модафинил принимают внутрь; он быстро всасывается, пик концентрации в крови — через 2–4 часа. Пища не меняет общую биодоступность, но может отсрочить пик примерно на час. Абсолютную биодоступность определить не удалось: вещество плохо растворяется в воде, и ввести его в вену для сравнения нельзя. Объём распределения — около 0,9 л/кг, с белками плазмы связано около 60 %. Эффективный период полувыведения после повторного приёма — около 15 часов, постоянная концентрация устанавливается за 2–4 дня. На R-форму приходится около 90 % остаточной концентрации. Около 90 % дозы расщепляется в печени, в неизменном виде выводится меньше 10 %, метаболиты выходят в основном с мочой. При тяжёлом нарушении функции печени инструкция предписывает уменьшать дозу вдвое, а пожилым — рассмотреть более низкие дозыисточник [1].

Частые побочные эффекты. В объединённых плацебо-контролируемых испытаниях (934 пациента на модафиниле и 567 на плацебо) чаще всего встречались головная боль — у 34 % против 23 %, тошнота — у 11 % против 3 %, нервозность — у 7 % против 3 %, тревожность и бессонница — у 5 % против 1 %. Реже были боль в груди и повышение давления (по 3 % против 1 %), сердцебиение, тахикардия и депрессия (по 2 % против 1 %)источник [1].

Тяжёлые кожные и аллергические реакции. В испытаниях у детей сыпь, из-за которой отменяли препарат, возникла у 0,8 % (13 из 1585), в том числе возможный синдром Стивенса — Джонсона и полиорганная реакция гиперчувствительности; среди 380 детей на плацебо таких случаев не было. После выхода на рынок у взрослых и детей описаны синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, и сообщений о них больше, чем можно ожидать при фоновой частоте 1–2 случая на миллион человеко-лет. Почти все случаи возникали в первые 1–5 недель; инструкция требует отменять препарат при первых признаках сыпи, если у неё нет явной другой причины. Описаны также ангионевротический отёк и анафилаксияисточник [1].

Другие предупреждения: сохраняющаяся сонливость, психические симптомы (осторожность, если в прошлом были психоз, депрессия или мания) и наблюдение при болезнях сердца и сосудов. Детям модафинил не одобрен ни по одному показаниюисточник [1].

Немедицинский приём. Обзор описывает возможные привыкание, зависимость, осложнения со стороны сердца, сосудов и нервной системы у здоровых студентов, принимающих стимуляторыисточник [7]. Интернет-продавцы модафинила редко сообщают о его правовом статусе, а подлинность и качество таких таблеток никто не проверялисточник [17].

США. FDA одобрило модафинил (Provigil и непатентованные таблетки) для улучшения бодрствования у взрослых с избыточной сонливостью при нарколепсии, обструктивном апноэ сна и расстройстве сна при сменной работе; препарат отпускается по рецептуисточник [1]источник [18]. Для улучшения памяти и внимания у здоровых людей он не одобрен.

ЕС. Модафинил зарегистрирован в странах ЕС по национальным процедурам; после пересмотра в EMA в 2010 году его показания ограничены нарколепсией. Актуальный статус нужно сверить по реестрам EMA и национальных агентствисточник [19].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [20]. Входит ли модафинил в российские перечни контролируемых веществ, нужно сверить отдельно.

Спорт. Модафинил входит в класс S6 «Стимуляторы» Запрещённого списка WADA и запрещён в соревновательный периодисточник [21]; статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Метилфенидат и кофеин. В пилотном РКИ на здоровых мужчинах метилфенидат уменьшал ощущение усталости и улучшал запоминание через 24 часа после заучивания, кофеин улучшал устойчивость внимания, а модафинил достоверного эффекта не дал; все три вещества переносились хорошоисточник [3].

Амфетаминоподобные стимуляторы. Модафинил, как и они, блокирует переносчик дофамина, но случаев зависимости от него описано гораздо меньше; его даже пробовали применять для лечения зависимости от психостимуляторовисточник [4]. Обзор «умных таблеток» относит модафинил к стимуляторам, которые могут влиять на сердце, сосуды и психикуисточник [8].

Армодафинил — R-форма модафинила, которая выводится медленнее S-формы; аллергия на него — противопоказание и к модафинилуисточник [1]. В РКИ III фазы при утомляемости у больных множественной миеломой армодафинил не превзошёл плацебоисточник [13].

Вопрос изучен, но не решён. В РКИ разовая доза улучшала у здоровых молодых мужчин часть лабораторных тестов — на кратковременную память, планирование и торможение импульсивных реакцийисточник [2], а в другом РКИ модафинил не дал достоверного эффекта ни в одном тестеисточник [3]. Как он влияет на реальную учёбу, работу и продуктивность в долгой перспективе, в этих работах не оценивали. Обзор делает вывод, что у здоровых польза таких средств не доказана и любое улучшение временно, а риски — осложнения со стороны сердца, нервной системы и психики и зависимое поведениеисточник [8]. При этом модафинил остаётся рецептурным препаратом с редкими, но опасными кожными реакциямиисточник [1].