Метиленовый синий

Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) — синтетический тиазиновый краситель и одно из старейших лекарствисточник [4]. Это небольшая органическая молекула, а не пептид: формула — C16H18ClN3S, молекулярная масса около 320источник [9].

Главное дело для него в медицине — приобретённая метгемоглобинемия, когда из-за лекарств или химических веществ, например местных анестетиков, гемоглобин перестаёт переносить кислородисточник [4]источник [10]. В США для этого зарегистрирован раствор для внутривенного введения ProvayBlue — и детям, и взрослымисточник [3]. Дают его и при отравлениях угарным газом и цианидамиисточник [7], при поражении нервной системы противоопухолевым ифосфамидом и при вазоплегическом шоке, когда обычное лечение не помогаетисточник [4]. Метиленовый синий упомянут в рекомендациях Американской кардиологической ассоциации по реанимации при тяжёлых отравленияхисточник [11], а в Японии его одобрили как антидот в 2015 годуисточник [12].

Средством для памяти его стали считать после опытов на грызунах и небольших работ на людяхисточник [7]. В найденных работах его проверяли при послеоперационном делирии, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и биполярном расстройстве, а его производное — при болезни Альцгеймера.

В PubMed по запросу о метиленовом синем в связи с памятью, познавательными функциями, митохондриями и метгемоглобинемией 1421 публикация, из них 19 помечены как РКИисточник [13]. В ClinicalTrials.gov по запросу «methylene blue» 346 регистрацийисточник [14], но в выдачу попадают и работы, где он просто краситель при операцияхисточник [15] или средство для фотодинамической терапииисточник [16].

Да, в нескольких небольших рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), но ни в одном он не улучшил память здоровым людям.

Мозг здоровых людей. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании одна малая доза внутрь уже через час сдвигала картину на функциональной МРТ. Пока человек решал зрительно-моторную задачу, кровоток в работающей сети снижался, а в покое крепче связывались области, отвечающие за восприятие и памятьисточник [7]. Но это картинка на томограмме; ни числа участников, ни дозы, ни результатов тестов памяти в аннотации нет.

Послеоперационный делирий. В открытом РКИ 248 пожилым больным вводили 2 мг/кг внутривенно сразу после начала наркоза: делирий случался не у 24,2, а у 7,3 %, а расстройство памяти и внимания на 7-й день — не у 40,2, а у 16,1 %; нежелательные явления были одинаково частыисточник [1]. Слепым исследование не было, и речь о применении в больнице.

Психиатрия. У 42 человек с хроническим ПТСР к 3-му месяцу стало лучше одинаково — и с метиленовым синим (260 мг после сеансов экспозиционной терапии), и с плацебо, и при обычном лечении. Правда, независимый эксперт насчитал на метиленовом синем больше ответивших на лечение, да и жилось им легче, чем на плацебоисточник [17]. В перекрёстном исследовании длиной 6 месяцев у 37 больных биполярным расстройством 195 мг снимали остаточную подавленность и тревогу лучше, чем 15 мг, а на память и внимание не влиялиисточник [2].

Болезнь Альцгеймера. Производное метиленового синего, гидрометилтионин, проверяют в подтверждающем РКИ III фазы на 545 участниках; в статье изложены замысел и устройство работы, а результатов нетисточник [8]. К самому метиленовому синему это относится лишь косвенно.

Ограничения. Участников мало, дозы и способы введения всюду разные, часть работ открытая. А о долголетии контролируемых исследований нет вовсе.

Главное известно из инструкции ProvayBlue. Если ввести 2 мг/кг внутривенно за 5 минут, в плазме в среднем набирается 2917 нг/мл. Объём распределения — около 255 л, с белками плазмы связывается около 94 % вещества, а наполовину оно выводится примерно за 24 часа. В пробирке метиленовый синий перерабатывают в основном ферменты UGT, присоединяя к нему другие молекулы, и в меньшей степени ферменты CYP; один из метаболитов, азур B, в 8 раз слабее. Около 40 % уходит с мочой неизменённым. Когда почки работают плохо, вещества в организме накапливается больше: площадь под кривой концентрации росла на 52, 116 и 192 % при лёгкой, умеренной и тяжёлой степениисточник [3].

О приёме внутрь известно меньше: в описании комбинированного средства Uro-MP сказано, что метиленовый синий хорошо всасывается в кишечнике и быстро превращается в бесцветный лейкометиленовый синийисточник [6]. Сдвиги на функциональной МРТ у здоровых ловили через час после однократного приёма внутрьисточник [7]. Сколько вещества при этом доходит до крови, нигде не сказано.

Серотониновый синдром. В инструкции ProvayBlue есть предупреждение в рамке: вместе с серотонинергическими препаратами и опиоидами метиленовый синий может вызвать тяжёлый, вплоть до смертельного, серотониновый синдром. Сочетать его с антидепрессантами из групп СИОЗС, СИОЗСН и ИМАО и с опиоидами нельзя, а серотонинергические препараты нельзя принимать и 72 часа после последней дозы. Проявляется синдром возбуждением, галлюцинациями, спутанным сознанием, частым сердцебиением, скачками давления, жаром, дрожью, скованностью мышц, судорогами и расстройством желудка. Инструкция относит эти случаи ко всем препаратам метиленового синегоисточник [3]; зависит ли риск от дозы и способа введения, в ней не сказано.

Противопоказания и предупрежденияисточник [3]:

• дефицит Г6ФД — из-за риска гемолитической анемии; если начался гемолиз, препарат отменяют и переливают кровь;
• тяжёлая аллергия на метиленовый синий или другие тиазиновые красители; описана анафилаксия;
• он сбивает показания пульсоксиметра;
• пока не прошли неврологические и зрительные расстройства, за руль садиться не стоит.

Как переносят ProvayBlue, смотрели у 31 взрослого с приобретённой метгемоглобинемией: тяжёлые нежелательные реакции были у 3,2 %, а у 2 % и более — головная боль, упавшие калий и магний, понос, миоклонус, тошнота и судорогоподобные подёргиванияисточник [3].

В исследованиях на людях при внутривенных 2 мг/кг нежелательные явления случались не чаще, чем в контролеисточник [1], а при 195 мг внутрь побочные эффекты были лёгкимиисточник [2]. И не забудем: метиленовый синий — окислитель и сам способен вызвать метгемоглобинемиюисточник [4].

Чего не знаем: как переносят его долгим курсом здоровые люди, никто не изучал. А метиленовый синий, который продают мимо аптек, например как технический краситель, не проходит фармакопейной проверки — в отличие от того, что брали в исследованияхисточник [7].

США. Метиленовый синий для внутривенного введения зарегистрирован FDA под названием ProvayBlue для лечения приобретённой метгемоглобинемии у детей и взрослыхисточник [3]. Есть у FDA и инструкции к рецептурным комбинированным средствам для приёма внутрь — Urelle, Uro-MP и MB CAPS, где метиленовый синий стоит рядом с метенамином, гиосциамином, фенилсалицилатом и фосфатом натрия; ими снимают раздражение мочевых путейисточник [18]источник [6]источник [19]. Ни памяти, ни долголетия среди показаний нет.

ЕС. Через EMA метилтиониния хлорид зарегистрирован как антидот при метгемоглобинемииисточник [20]; торговое название и показания стоит сверить по реестру.

Япония. Одобрен в 2015 году как антидот при метгемоглобинемииисточник [12].

Россия. Метиленовый синий (по международному названию — метилтиониния хлорид) зарегистрирован как лекарство: на дату проверки в ГРЛС один действующий препарат — раствор для местного и наружного применения под названием «Метиленовый синий»источник [21]. Других форм, в том числе для внутривенного введения, поиск не нашёлисточник [21].

Спорт. В Запрещённый список WADA метиленовый синий не входитисточник [22]; статус стоит сверить с действующей редакцией списка.

Ближайший родственник — гидрометилтионина мезилат, производное восстановленной формы метиленового синего. Его создают как средство, которое не даёт белку тау слипаться при болезни Альцгеймера. Разработчики сообщают: в двух завершённых исследованиях III фазы у больных с лёгкой и умеренной болезнью то, насколько препарат удерживал память и мозг от разрушения, зависело от его концентрации в крови. В подтверждающем РКИ LUCIDITY на 545 участниках сравнивают 16 и 8 мг в сутки с плацебо; результатов в статье нетисточник [8]. В отличие от метиленового синего, гидрометилтионин разрабатывают как лекарство от конкретной болезни, а не как средство для здоровых.

При септическом шоке метиленовый синий проверяют как добавку к обычному лечению: в метаанализе трёх РКИ с ним раньше отменяли вазопрессоры, меньше держали в реанимации и меньше — на аппарате дыханияисточник [5].

Метиленовый синий быстро превращается в бесцветную восстановленную форму, но заметная его часть уходит с мочой неизменённой: по инструкции ProvayBlue — около 40 %источник [3], а в описании комбинированного средства Uro-MP названа цифра 75 %источник [6]. Оттого моча, а иногда и кал становятся синими или сине-зелёными. По инструкциям комбинированных средств это безвредно и проходит, как только препарат отменятисточник [19]; больных об этом предупреждают заранееисточник [18].