Мексидол

Мексидол — торговое название этилметилгидроксипиридина сукцината, соли эмоксипина (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина) и янтарной кислотыисточник [6]источник [3]. Карточка PubChem относится к самому эмоксипину, без янтарной кислоты: формула C8H11NO, молекулярная масса около 137источник [7]. Эмоксипин применяют и в виде гидрохлоридаисточник [8], а этилметилгидроксипиридина сукцинат выпускают и под другими названиями, например Нейроксисточник [9].

Мексидол производит российская компания «Фармасофт»источник [1]. Он выпускается в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл, таблеток 125 мг и таблеток Мексидол ФОРТЕ 250 мгисточник [2]источник [1]. Это один из нейропротекторов, которые в России чаще всего назначают при ишемическом инсультеисточник [10]. Его изучали также при хронической ишемии мозга, синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей, астении после COVID-19 и алкогольном абстинентном синдромеисточник [5]источник [1]источник [9]источник [11], а обзоры обсуждают применение при шизофрении, бессоннице и зависимостяхисточник [12].

По запросу о Мексидоле и эмоксипине PubMed находит 616 публикаций; 57 из них помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), а 266 — работы только на животныхисточник [13]. В ClinicalTrials.gov по слову mexidol зарегистрировано 9 исследованийисточник [14]; во всех восьми, по которым есть сведения, спонсор — «Фармасофт», напримеристочник [15].

Да, в том числе в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (РКИ). Почти все клинические работы, о которых идёт речь ниже, опубликованы в одном российском журнале.

Инсульт (MIR). В международном многоцентровом двойном слепом РКИ 304 пациента в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта получали к стандартному лечению Мексидол — 500 мг внутривенно дважды в день 10 дней, затем 250 мг внутрь трижды в день 60 дней — или плацебо. На Мексидоле сильнее уменьшались инвалидизация по модифицированной шкале Рэнкина и неврологический дефицит по шкале NIHSS, больше росла подвижность; по шкале когнитивных функций MoCA была лишь выраженная тенденция к улучшениюисточник [2].

СДВГ у детей (MEGA). В двойном слепом РКИ в 14 центрах России 333 ребёнка 6–12 лет 6 недель получали Мексидол 125 мг дважды в день, 125 мг раз в день или плацебо. Невнимательность и гиперактивность по шкале SNAP-IV уменьшились во всех группах, включая плацебо, но на Мексидоле — статистически значимо сильнее; приём дважды в день помогал лучше, чем раз в деньисточник [1]. Насколько велика разница, в аннотации не сказано.

Небольшие работы. У 40 пожилых пациентов с хронической ишемией мозга добавление Мексидола к обычному лечению уменьшало астению и тревогу, улучшало когнитивные функции и мозговой кровоток по сравнению с группой без препарата; плацебо не применялиисточник [5]. У 129 человек с астенией после COVID-19 этилметилгидроксипиридина сукцинат уменьшал утомляемость, а результаты когнитивного теста MMSE ухудшились в обеих группахисточник [9]. При алкогольном абстинентном синдроме Мексидол ускорял исчезновение части симптомов тревоги, но не менял самооценку тревожностиисточник [11]. При хроническом панкреатите добавление препарата к стандартному лечению уменьшало боль и ситуативную тревожность и улучшало качество жизни, но устройство исследования в аннотации описано неполноисточник [16].

Ограничения. Крупные РКИ, по всей видимости, соответствуют регистрациям в ClinicalTrials.gov, где спонсор — производительисточник [15]источник [17]. В аннотациях приведены в основном значения p без величины эффекта, а небольшие работы открытые или без плацебо. Ещё одно РКИ III фазы — при хронической ишемии мозга, 318 участников — завершено, результаты размещены в регистре, но статьи с ними найти не удалосьисточник [18]. Независимых повторений за пределами России не нашлось.

Доклинические работы с эмоксипином, о которых идёт речь ниже, относятся к 1990–2006 годам и опубликованы в российских журналах.

• Сердце у собак. При трёхчасовой ишемии миокарда с последующим восстановлением кровотока эмоксипин в меньшей дозе уменьшал размер инфаркта и выход креатинкиназы в кровь, а в большей дозе защитное действие в основном пропадалоисточник [19].
• Изолированное сердце крысы. При полной ишемии эмоксипин уменьшал реперфузионную контрактуру, а при локальной лучше натрия оксибутирата восстанавливал коронарный кровоток и выравнивал частоту сокращенийисточник [8].
• Мозг крыс. При острой ишемии мозга эмоксипин уменьшал гибель нейронов сенсомоторной коры; пирацетам в той же модели, напротив, усиливал гибель нейроновисточник [20].
• В пробирке. Эмоксипин связывал железо и проявлял антиоксидантные свойстваисточник [3].

Эти результаты объясняют интерес к препарату при ишемии, но сами по себе пользы у людей не доказывают. В опытах на собаках большая доза действовала хуже меньшей — значит, больше не обязательно сильнее. В аннотациях не указаны число животных и многие детали устройства опытов.

Систематических данных о безопасности немного: инструкции FDA на Мексидол нет, а в аннотациях исследований приводится в основном общая частота нежелательных явлений.

• В РКИ MIR при инсульте нежелательные явления возникли у 35 пациентов (23 %) на Мексидоле и у стольких же (23 %) на плацебо — 42 и 43 случая; при длительном последовательном лечении безопасность была такой же, как на плацебоисточник [2].
• В РКИ MEGA у детей с СДВГ частота нежелательных явлений, лабораторные показатели и данные осмотра не различались между группами Мексидола и плацебоисточник [1].
• Обзор российских исследований при инсульте называет препарат высокобезопаснымисточник [21], но это оценка авторов обзора, а не отдельное исследование безопасности.

Чего не знаем: какие именно побочные эффекты бывают и как часто, каковы противопоказания и лекарственные взаимодействия, безопасен ли препарат при беременности и при многомесячном приёме. В аннотациях исследований этих сведений нет; их нужно смотреть в инструкции к препарату, зарегистрированной в РФ.

Если вещество получают не как зарегистрированный препарат, а в виде субстанции без контроля качества и дозировки, результаты этих исследований к нему не относятся.

Россия. Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) зарегистрирован как лекарство, в ГРЛС много препаратов с этим веществом от разных производителей, в том числе сам Мексидол, Мексидол ФОРТЕ 250, Мексикор, Мексидолин-Ферейн и препараты под названием Этилметилгидроксипиридина сукцинат. Формы — раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки, в том числе с пролонгированным высвобождением, и капсулыисточник [22]. Есть и комбинированные препараты, например Брейнмакс с мельдониемисточник [22]. Производитель продолжает регистрировать исследования III–IV фазы при инсульте, хронической ишемии мозга и глаукомеисточник [23]источник [18]источник [24].

ЕС. Централизованной регистрации через EMA нетисточник [25]; возможные национальные регистрации в отдельных странах нужно сверять по их реестрам.

США. Инструкции FDA на Мексидол или эмоксипин нет, и сведений об одобрении FDA тоже нет.

Спорт. В Запрещённом списке WADA Мексидол не назван, а под класс S0 «Неодобренные субстанции» не подпадает, поскольку зарегистрирован как лекарство в Россииисточник [26]. Статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Эмоксипин и реамберин. В двойном слепом РКИ при алкогольном абстинентном синдроме сравнивали три производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Мексидол на 25–50 % ускорял исчезновение страха, дыхательных и сердечно-сосудистых симптомов тревоги, эмоксипин — бессонницы и дыхательных симптомов, и только реамберин уменьшал одновременно объективные и субъективные депрессивные симптомыисточник [11].

Цитофлавин и актовегин. В фармакоэкономическом анализе на основе непрямого сравнения три препарата при лёгком ишемическом инсульте оценены как одинаково эффективные, а лечение Мексидолом — как самое дешёвоеисточник [10]. Это расчётная модель, а не клиническое исследование.

Пирацетам. В модели острой ишемии мозга у крыс эмоксипин уменьшал гибель нейронов, а пирацетам её усиливалисточник [20]. О прямых клинических сравнениях этих препаратов данных нет.

Мерить их нужно той же меркой, что и любые другие. Плюсы: два крупных РКИ — MIR при инсульте (304 пациента) и MEGA при СДВГ (333 ребёнка) — двойные слепые, с плацебоисточник [2]источник [1], а исследования производителя зарегистрированы в ClinicalTrials.govисточник [15]источник [17]. Минусы: спонсор — производитель; результаты опубликованы в одном российском журнале; аннотации приводят значения p, но не величину эффекта и доверительные интервалы; в MEGA улучшение было и на плацебо, поэтому важна именно разница, а её размер не указан. Независимых повторений и оценки FDA или EMA пока нет. Результаты обнадёживают, но требуют подтверждения.