ХГЧ

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — гормон, который вырабатывает плацента во время беременности. В отличие от коротких пептидов, это крупный гликопротеин, поэтому его дозируют не в миллиграммах, а в единицах действияисточник [1].

По действию ХГЧ почти повторяет лютеинизирующий гормон гипофиза и немного действует как ФСГ. У мужчин он стимулирует выработку тестостерона в яичках, у женщин заменяет ЛГ при запуске овуляции, а при беременности поддерживает жёлтое тело и выработку эстрогенов и прогестеронаисточник [1].

Препараты ХГЧ получают из мочи беременных женщин или методами генной инженерии; в исследовании фармакокинетики сравнивали мочевой ХГЧ для внутримышечного введения и рекомбинантный для подкожногоисточник [4].

Применяют ХГЧ в трёх областях. Первая — лечение: он восполняет недостающий сигнал ЛГ при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин и запускает овуляцию у женщинисточник [1]источник [2]. Вторая — диагностика: проба с ХГЧ показывает, способны ли яички отвечать выработкой тестостерона; её делают при микропении, крипторхизме и подозрении на врождённый гипогонадотропный гипогонадизмисточник [5]источник [6]источник [7]. Третья не связана с лечением: бета-субъединица ХГЧ служит опухолевым маркером при герминогенных опухолях яичкаисточник [8].

По запросу о ХГЧ и репродуктивной функции PubMed находит 2062 публикации, из них 90 отмечены как клинические исследования и 48 — как РКИ; в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 413 исследованийисточник [9]источник [10].

Да, это давно применяемое лекарство, и изучали его у разных групп пациентов.

Половое созревание и фертильность у мужчин. В систематический обзор и метаанализ вошли 103 исследования на 5328 мужчинах из 21 страны; ХГЧ применяли в 93 из них (90,3 %), медиана длительности лечения и наблюдения — 18 месяцев. Объём яичек, размеры полового члена и уровень тестостерона достоверно росли более чем в 98 % анализов. Сперматогенез запускался у 86 % мужчин при сочетании ХГЧ с ФСГ и у 40 % при одном ХГЧ. Авторы подчёркивают, что схемы и дозы очень разнородны и нужны рандомизированные исследованияисточник [2].

Сравнение с импульсным ГнРГ. В Пекине 34 подростка 10–16 лет с гипогонадотропным гипогонадизмом лечили 12–14 месяцев: 12 получали ГнРГ через помпу каждые 90 минут, 22 — ХГЧ внутримышечно (первые 3 месяца по 1000 МЕ дважды в неделю, затем через день, через полгода дозу повышали до 2000 МЕ). У получавших ГнРГ яички были крупнее; длина полового члена и тестостерон достоверно выросли в обеих группах, и по этим показателям, как и по побочным эффектам, группы не различалисьисточник [11]. Группы формировали не случайно, выборки малы.

Сочетание с длительно действующим ФСГ. В открытом исследовании 17 подростков 14–18 лет получали корифоллитропин альфа 12 недель, а затем его же вместе с ХГЧ ещё 52 недели (ХГЧ подкожно дважды в неделю, дозу от 500 до 5000 МЕ подбирали по уровням тестостерона и эстрадиола). Суммарный объём яичек вырос в среднем в 9,43 раза, пубертат развивался по стадиям Таннера, лечение в целом переносилось хорошоисточник [12].

Физиологические работы. У 23 здоровых мужчин выработку собственных гонадотропинов подавляли антагонистом ГнРГ, а затем 10 дней вводили ХГЧ в дозах 0, 15, 60 или 125 МЕ подкожно через день. Андрогены внутри яичка падали на 82–98 % и восстанавливались на фоне ХГЧ — тем лучше, чем выше дозаисточник [13]. Это показывает, насколько прямо ХГЧ управляет работой яичка.

Диагностика. Пробу с ХГЧ применяют, чтобы оценить функцию яичек. У мужчин с травмой спинного мозга прирост тестостерона после 4000 МЕ внутримышечно не отличался от здоровыхисточник [3]. У детей с врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом тестостерон после пробы был выше в младшей возрастной группе и снижался с возрастом вместе с функцией клеток Лейдигаисточник [7]источник [6].

Доклинические данные для ХГЧ большой роли не играют: это давно применяемое лекарство, и основные сведения получены на людях. В PubMed по этому запросу 672 работы выполнены только на животныхисточник [9], но в найденных работах животные служат скорее моделью для проверки работы яичек.

Пример — ветеринарное исследование на 27 котах, у которых имплант с аналогом ГнРГ подавлял половую функцию. Чтобы оценить состояние яичек, котам вводили ХГЧ и измеряли тестостерон до введения и через 4 часа после него. По мере подавления ответ на ХГЧ слабел, а после удаления импланта за четыре месяца возвращался к исходномуисточник [14]. Здесь ХГЧ — инструмент измерения, а не изучаемое лекарство.

Такое применение согласуется с механизмом: ХГЧ напрямую стимулирует клетки Лейдига, поэтому прирост тестостерона после его введения показывает, насколько эти клетки сохранныисточник [1]. На том же принципе построены диагностические пробы у человекаисточник [5].

Период полувыведения в найденных работах не указан, но есть прямое сравнение путей введения. В рандомизированном исследовании на 22 женщинах 18–42 лет (с нормальной массой тела и с ожирением) мочевой ХГЧ внутримышечно давал более высокие максимальную концентрацию, площадь под кривой и среднюю концентрацию, чем рекомбинантный подкожно. У женщин с ожирением при подкожном введении концентрация была заметно ниже, чем у женщин с нормальной массой, а при внутримышечном различий не было. У 36 % женщин с ожирением мышечный слой оказался глубже, чем достаёт стандартная игла длиной 1,5 дюймаисточник [4].

Инструкция FDA предусматривает только внутримышечное введениеисточник [1], а в клинических исследованиях применяли и подкожноеисточник [12]источник [13].

Главный источник — инструкция FDA. Побочные эффекты: головная боль, раздражительность, беспокойство, депрессия, утомляемость, отёки, преждевременное половое созревание, гинекомастия и боль в месте инъекции; частоты инструкция не приводитисточник [1].

Предупреждения. Самые серьёзные осложнения бывают при применении вместе с менотропинами при лечении бесплодия. Это синдром гиперстимуляции яичников (яичники внезапно увеличиваются, жидкость скапливается в животе, иногда в плевральной полости), разрыв кист яичника с кровотечением в брюшную полость, многоплодная беременность и артериальная тромбоэмболия. Такое лечение должен вести врач с опытом лечения бесплодия. Для препаратов из мочи описаны анафилаксия и другие реакции гиперчувствительностиисточник [1].

Противопоказания — преждевременное половое созревание, рак предстательной железы или другая андрогензависимая опухоль, аллергическая реакция на ХГЧ в прошломисточник [1].

В клинических работах переносимость описана как удовлетворительная. В сочетании с корифоллитропином альфа у 17 подростков лечение в целом переносилось хорошо и антител к препарату не возниклоисточник [12], а при сравнении с импульсным ГнРГ группы не различались по побочным эффектамисточник [11].

Чего не знаем: как сказывается длительное применение у мужчин без дефицита гонадотропинов — систематических данных нет. Для восстановления после анаболических стероидов ХГЧ упоминают среди вариантов, но авторы, планировавшие метаанализ, не нашли ни одного исследования достаточного качестваисточник [15]. Отдельный риск — продукция «только для исследований»: её подлинность, доза, чистота и стерильность ничем не гарантированы, а зарегистрированный препарат отпускается по рецептуисточник [1].

США. ХГЧ зарегистрирован FDA. Показания: препубертатный крипторхизм без анатомического препятствия (лечение обычно начинают в 4–9 лет); отдельные случаи гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин; стимуляция овуляции и наступление беременности у женщин с ановуляцией, не связанной с первичной недостаточностью яичников, после подготовки менотропинами. Инструкция предусматривает только внутримышечное введение и прямо указывает, что как вспомогательное средство при ожирении ХГЧ эффективности не доказалисточник [1].

ЕС. Препараты хорионического гонадотропина в Европе зарегистрированы и применяются, в том числе при гипогонадотропном гипогонадизме и в лечении бесплодияисточник [16]; конкретные торговые названия, формы и показания нужно сверить по реестру EMA.

Россия. Хорионический гонадотропин зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС есть препараты «Гонадотропин хорионический» российских производителей — компании «Эндокринные технологии» и Московского эндокринного завода — и Хорагон немецкой компании «Ферринг». Все они выпускаются как лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введенияисточник [17]. Регистрации Прегнила («Органон», Нидерланды) и Хорала («Верофарм») в 2019 году исключены из реестраисточник [17].

Спорт. Статус ХГЧ по имеющимся данным определить нельзя; его нужно сверить по действующей редакции Запрещённого списка WADAисточник [18].

Импульсный ГнРГ (гонадорелин) действует на ступень выше — через гипофиз, поэтому гипофиз должен работать. В сравнительном исследовании у подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом импульсный ГнРГ давал больший объём яичек, чем ХГЧ, а тестостерон и длина полового члена росли одинаковоисточник [11].

ФСГ и менотропины дополняют ХГЧ: сам он действует как ЛГ, а для полноценного сперматогенеза нужен ещё и сигнал ФСГ — отсюда разница 86 % против 40 %источник [2]. Длительно действующий корифоллитропин альфа вместе с ХГЧ увеличивал объём яичек у подростков в 9,43 разаисточник [12].

Тестостерон вводят напрямую. Он вызывает вирилизацию, но не увеличивает яички и не поддерживает сперматогенез, поэтому при гипогонадотропном гипогонадизме, чтобы сохранить фертильность, предпочитают гонадотропиныисточник [2]источник [19]. В опросе детских эндокринологов арабских стран 80,6 % для запуска пубертата у мальчиков применяли внутримышечный тестостерон, а ХГЧ — заметно режеисточник [20].

Нет. Инструкция FDA прямо указывает: как вспомогательное средство при лечении ожирения ХГЧ эффективности не доказал. Нет убедительных данных ни о том, что он усиливает снижение веса сверх того, что даёт ограничение калорий, ни о том, что он делает распределение жира более «нормальным», ни о том, что он уменьшает голод и дискомфорт на низкокалорийной диете. В разделе о фармакологии сказано то же: известного действия на мобилизацию жира, аппетит, чувство голода и распределение жира в организме у ХГЧ нетисточник [1].

Это редкий случай, когда регулятор не просто не одобрил показание, а внёс в инструкцию прямое предупреждение против распространённого применения. Весь эффект «ХГЧ-диет» объясняется жёстким ограничением калорий, которое к ним прилагается, а не самим гормономисточник [1].