Кломифен

Кломифен (кломифена цитрат) — синтетический нестероидный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, одно из старейших средств для лечения бесплодия. Молекулярная формула — C26H28ClNO, масса — около 406источник [6]. Состоит препарат из двух изомеров — транс-изомера энкломифена и цис-изомера зукломифена; второй выводится гораздо медленнееисточник [7].

В США кломифен выпускается под названиями Clomidисточник [7] и MiloPheneисточник [8], а также как непатентованный препаратисточник [3]. Одобренное показание у него одно — нарушение овуляции у женщин, которые хотят забеременеть. Лучше всего лечение помогает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), синдроме аменореи-галактореи, аменорее после отмены оральных контрацептивов и некоторых других видах аменореиисточник [3].

Второе, неофициальное применение — у мужчин. Мужчинам кломифен назначают вне инструкции при низком тестостероне — в том числе затем, чтобы не подавить выработку сперматозоидов, как подавляет её лечение тестостерономисточник [4], — и при бесплодииисточник [9]. В инструкции FDA сказано прямо: подходящих контролируемых исследований при мужском бесплодии нетисточник [3].

Кломифен изучен очень подробно: на октябрь 2026 года в PubMed 7691 публикация о нём, из них 6382 — с участием людей и 583 помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [10]; в ClinicalTrials.gov — 263 регистрацииисточник [11].

Да, очень много — прежде всего у женщин с бесплодием.

Стимуляция овуляции. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) в Китае 1000 женщин с СПКЯ получали кломифен или плацебо до 4 циклов, а вместе с ними — настоящую или имитационную иглорефлексотерапию. Дети родились у 28,7 % на кломифене и у 15,4 % на плацебо; иглорефлексотерапия на результат не повлиялаисточник [1]. Но лучший вариант лечения — не кломифен. В двойном слепом РКИ на 750 женщинах с СПКЯ за всё лечение дети родились у 27,5 % на летрозоле и у 19,1 % на кломифене, а овуляция наступала в 61,7 % и 48,3 % цикловисточник [2]. Метаанализ 29 РКИ (3952 женщины) подтвердил: летрозол лучше и по овуляции, и по беременности, и по рождению детейисточник [12]. Если шесть циклов кломифена не помогли, переход на гонадотропины в РКИ M-ovin повышал шанс родить на 11 %, но через 8 лет дети были у 83,7 % и 78,9 % ответивших на опрос — разница недостовернаисточник [13].

Мужчины с гипогонадизмом. В метаанализ вошли 19 работ (1642 мужчины), но РКИ среди них только 4. На кломифене росли общий и свободный тестостерон, ЛГ, ФСГ и эстрадиол, а по опроснику симптомов ADAM баллы улучшалисьисточник [4]. Если взять только РКИ кломифена и энкломифена, тестостерон поднимался на 274 нг/дл выше, чем на плацебо, хотя отдельные работы расходились между собойисточник [14].

Мужское бесплодие. В метаанализе 15 работ (566 мужчин), в том числе наблюдательных, на лечении сперматозоидов было больше на 8,4 млн/мл, подвижных — на 8,1 %, а их форма не менялась. Беременность, по данным 10 работ, наступала в среднем у 17 % — но сравнивать было не с чемисточник [9].

Ограничения. Данные о мужчинах собраны в основном в работах «до и после», без контроля. Анализы в них меняются, но это не доказывает ни того, что беременность наступает чаще, ни того, что мужчины лучше себя чувствуют.

По сравнению с работами на людях опытов на животных немного: в PubMed их 668источник [10].

• Вред для зародыша. В опытах на животных кломифен чаще губил эмбрионы и вызывал у потомства пороки развития; поэтому беременным он противопоказанисточник [3].
• Разные виды — разный ответ. Оба изомера действуют и как эстроген, и против эстрогена, но у разных видов животных это соотношение своёисточник [3]. Поэтому опыты и трудно переносить на человека.
• Опухоли. При компьютерном переборе кломифен оказался ингибитором мутантного фермента IDH1 (R132H), который встречается при глиомах и остром миелоидном лейкозе. В пробирке он избирательно подавлял этот мутантный фермент, а у иммунодефицитных мышей с привитой опухолью HT1080 по 50 и 100 мг/кг в сутки внутрь замедляли её ростисточник [15]. На людях такое применение не проверяли.

Кломифен принимают внутрь. По ранним работам с радиоактивной меткой он хорошо всасывается и уходит в основном с калом: за 5 дней выводится около 50 % дозы — примерно 8 % с мочой и 42 % с калом, а следы метки находят в кале и через 6 недельисточник [7].

Изомеры ведут себя по-разному: зукломифен выводится дольше и держится в крови больше месяца после однократного приёма. Виной тому, возможно, кишечно-печёночный круговорот или накопление зукломифена в тканях. Поэтому, если беременность наступила в цикле лечения, часть вещества может остаться в организме на её ранних срокахисточник [7]. Точного периода полувыведения в инструкции нет.

В дозах из инструкции кломифен обычно переносится хорошо: побочные эффекты чаще лёгкие и после отмены проходят. В клинических исследованиях (8029 женщин) чаще всего были увеличение яичников (13,6 %), приливы (10,4 %), тяжесть и вздутие живота (5,5 %), тошнота и рвота (2,2 %), болезненность молочных желёз (2,1 %) и расстройства зрения (1,5 %)источник [3]. В РКИ с летрозолом приливы чаще мучили женщин на кломифене, а двойни рождались у 7,4 % против 3,4 % (разница недостоверна)источник [2].

Важные предупреждения инструкцииисточник [3]:

• зрение — туман, вспышки, пятна перед глазами; чем выше доза и дольше лечение, тем они чаще; портится зрение иногда стойко и даже необратимо, поэтому при первых признаках лечение прекращают и направляют к офтальмологу (см. такжеисточник [16]);
• синдром гиперстимуляции яичников — разворачивается за сутки или несколько дней и бывает тяжёлым;
• рак яичников — по эпидемиологическим данным, при долгом приёме риск пограничных и инвазивных опухолей яичника может расти, поэтому лечиться дольше примерно шести циклов не советуют.

Нельзя принимать при беременности, болезнях печени, маточных кровотечениях неясного происхождения, кистах яичников вне СПКЯ, неподконтрольных нарушениях работы щитовидной железы и надпочечников, при органических поражениях мозга — например, при опухоли гипофизаисточник [3].

Описаны и расстройства психики: перепады настроения у 9 из 14 женщин в небольшом исследованииисточник [17] и случай психозаисточник [18]. У мужчин побочные эффекты встречались меньше чем у 10 %, тяжёлых не былоисточник [4], но долго за ними под контролем никто не наблюдал. У здоровых мужчин 100 мг в сутки за 5–12 дней слегка сдвигали показатели щитовидной железы, не выводя их за пределы нормыисточник [5].

США. FDA зарегистрировало кломифен — Clomid, MiloPhene и непатентованные таблетки — при нарушениях овуляции у женщин, которые хотят забеременеть; отпускают его по рецептуисточник [3]источник [7]источник [8]. Мужчинам он не одобрен: в инструкции сказано, что подходящих контролируемых исследований при мужском бесплодии нетисточник [3].

ЕС. В странах ЕС препараты кломифена зарегистрированы по национальным процедурам; какие именно и по каким показаниям, нужно сверить по реестрам EMA и национальных агентствисточник [19].

Россия. Кломифен зарегистрирован как лекарство: на дату проверки в ГРЛС один действующий препарат — таблетки Клостилбегит венгерской компании «ЭГИС»источник [20]. Ещё один препарат, таблетки Кломифен компании «Мир-Фарм», больше не действует: срок регистрации истёкисточник [20].

Спорт. Кломифен входит в класс S4 Запрещённого списка WADA (антиэстрогенные вещества) и запрещён всегда — и в соревновательный период, и вне егоисточник [21]. Статус стоит сверить с действующей редакцией списка.

С летрозолом. Ингибитор ароматазы летрозол при СПКЯ даёт больше овуляций, беременностей и рождённых детей, чем кломифенисточник [2]источник [12]. В небольшом РКИ с постепенным повышением доз овуляция на летрозоле наступала раньше — через 17,2 дня от начала менструации против 24,1, хотя по частоте овуляции и беременности разницы не былоисточник [22]. Авторы метаанализа советуют при СПКЯ летрозол, оговариваясь, что работы разного качестваисточник [12].

С гонадотропинами. Их назначают, если кломифен не помог; в отдалённые сроки детей рождается почти столько жеисточник [13].

С энкломифеном. Это транс-изомер из состава самого кломифена. У мужчин их часто изучают вместе: в метаанализе РКИ оба поднимали тестостерон, ЛГ и ФСГ сильнее плацебо и по уровню гормона не уступали гелю тестостеронаисточник [14].

Тестостерон у мужчин кломифен и правда поднимает — вместе с ЛГ и ФСГ. Это видно и в метаанализе 19 работисточник [4], и в метаанализе одних РКИисточник [14]. Баллы по опроснику симптомов нехватки андрогенов становились лучше, но почти все работы были наблюдательными, без плацебоисточник [4]. А о мужском бесплодии инструкция FDA говорит прямо: подходящих контролируемых исследований нетисточник [3]. Так что мужчинам кломифен по-прежнему назначают вне инструкции: анализы он меняет, а того, что станет лучше самочувствие или наступит зачатие, никто не показал.