Трипторелин

Трипторелин — синтетический аналог гонадолиберина, или гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Природный гонадолиберин — пептид гипоталамуса из 10 аминокислот: он заставляет гипофиз выделять лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны, а те управляют работой яичек и яичников. Трипторелин относится к агонистам ГнРГ, то есть действует на те же рецепторы, что и природный гормонисточник [1]. Его молекулярная формула — C64H82N18O13, молекулярная масса около 1311источник [5].

Это давно применяемое рецептурное лекарство. В США его выпускают под названиями Trelstar (памоат трипторелина) для лечения распространённого рака предстательной железыисточник [1] и Triptodur для детей с центральным преждевременным половым созреваниемисточник [2]. Обе формы — депо-препараты: микрогранулы для внутримышечной инъекции, из которых действующее вещество высвобождается неделями и месяцами. У Trelstar доза 3,75 мг рассчитана на 4 недели, 11,25 мг — на 12 недель, 22,5 мг — на 24 неделиисточник [1]. Применяют и разные соли: в РКИ при эндометриозе месячную форму ацетата трипторелина сравнивали с трёхмесячной формой памоатаисточник [3], а в другом РКИ — ацетат в микросферах с обычным ацетатомисточник [4].

Парадокс трипторелина в том, что гормон-«включатель» при постоянном воздействии работает как «выключатель»: после короткого подъёма уровень половых гормонов падает. На этом построены все его медицинские применения. Кроме рака простаты и раннего полового созревания, трипторелин изучали при эндометриозеисточник [3], для временного подавления функции яичников при раке молочной железыисточник [6], для торможения полового созревания у низкорослых детейисточник [7] и в протоколах ЭКОисточник [8].

Да, и очень подробно. В PubMed 2474 публикации о трипторелине, из них 529 отмечены как клинические исследования и 338 — как РКИисточник [9]; в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 298 исследованийисточник [10]. Вот несколько примеров:

• Рак предстательной железы. Все три формы Trelstar изучены в клинических исследованиях у мужчин с распространённым раком простаты; на них основано одобрение FDAисточник [1].
• Преждевременное половое созревание. Triptodur одобрен по результатам открытого несравнительного исследования: 44 ребёнка 2–9 лет получили две инъекции по 22,5 мг, наблюдение длилось 12 месяцевисточник [2].
• Эндометриоз. В РКИ III фазы у 300 женщин в Китае инъекция 15 мг раз в 12 недель оказалась не хуже стандартной схемы 3,75 мг раз в 4 недели: через 12 недель эстрадиол был подавлен более чем у 98 % в обеих группах, тазовая боль уменьшалась одинаковоисточник [3]. В двойном слепом РКИ III фазы на 392 пациентках форма в микросферах не уступила обычной: 97,3 % против 98,4 %источник [4].
• Рак молочной железы. В РКИ III фазы TEXT и SOFT (4690 женщин в пременопаузе) функцию яичников подавляли трипторелином, операцией или облучением, а сравнивали добавленные к этому препараты: с эксеместаном 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 91,1 % против 87,3 % с тамоксифеномисточник [6]. Метаанализ четырёх РКИ (7030 женщин) подтвердил, что ингибитор ароматазы на этом фоне снижает риск рецидиваисточник [11].
• Низкорослость. В РКИ на 36 детях трипторелин вместе с гормоном роста за 3 года затормозил половое созревание и созревание скелета; прогнозируемый рост во взрослом возрасте увеличился на 8,0 см у девочек и на 10,4 см у мальчиков, но окончательный рост тогда ещё не был известенисточник [7].

С половой функцией и фертильностью картина иная. В ClinicalTrials.gov зарегистрированы исследования трипторелина в программах ЭКО — например, введение в лютеиновую фазу у 570 пациентокисточник [8] или профилактика синдрома гиперстимуляции яичниковисточник [12], — но опубликованных результатов этих работ мы не нашли. Нет и работ, где трипторелин повышал бы либидо, потенцию или собственный тестостерон.

Обе формы, описанные в инструкциях FDA, вводят внутримышечноисточник [1]источник [2]. После инъекции Trelstar пиковая концентрация — от 28,4 до 44,1 нг/мл в зависимости от формы — достигается через 1–3 часа; дальше препарат медленно высвобождается из микрогранул, и за 9–12 месяцев лечения он не накапливалсяисточник [1]. У детей после 22,5 мг Triptodur пик наступал через 4 часа, а затем уровень держался в пределах 0,03–0,17 нг/мл на протяжении 6 месяцевисточник [2].

При внутривенном введении здоровым мужчинам у него различают три периода полувыведения — около 6 минут, 45 минут и 3 часов. С белками плазмы трипторелин практически не связывается, ферменты цитохрома P450 в его обмене, по-видимому, не участвуют, метаболиты не найдены; выводится он печенью и почкамиисточник [1]. При среднетяжёлой и тяжёлой почечной недостаточности количество препарата в крови (экспозиция) примерно вдвое выше, чем у молодых здоровых мужчин, при печёночной — в 3,7 разаисточник [2].

Безопасность хорошо описана в инструкциях. Большинство побочных эффектов — прямое следствие того, что препарат меняет уровень половых гормонов: сначала повышает, потом снижаетисточник [1].

• Частые побочные эффекты. У мужчин с раком простаты у 5 % и более — приливы, боли в костях, импотенция и головная боль, на форме 22,5 мг — также атрофия яичекисточник [1]. У детей — боль в месте инъекции (45 %), покраснение (14 %), головная боль (13,6 %)источник [2]. В РКИ при эндометриозе нежелательные реакции на две формы трипторелина отмечены у 77,6 % и 78,6 % пациентокисточник [4].
• Вспышка в начале лечения. В первые недели тестостерон временно растёт; при раке простаты это может усилить боли в костях, вызвать задержку мочи и сдавление спинного мозгаисточник [1]. У детей в этот период могут усилиться признаки созревания, вплоть до влагалищных кровотеченийисточник [2].
• Обмен веществ и сердце. Агонисты ГнРГ повышают риск гипергликемии, диабета, нарушений липидов и жировой болезни печени; у мужчин описан повышенный риск инфаркта, внезапной сердечной смерти и инсульта; андрогенная депривация может удлинять интервал QTисточник [1].
• Редкие тяжёлые реакции: анафилаксия и ангионевротический отёк, судороги, тяжёлые кожные реакции, психические нарушения (эмоциональная лабильность, раздражительность, агрессия), у детей — доброкачественная внутричерепная гипертензияисточник [1]источник [2].

Противопоказания — гиперчувствительность к трипторелину и другим аналогам ГнРГ, а также беременность: препарат может навредить плодуисточник [2].

Чего не знаем: обзор о подростках, которым такими препаратами приостанавливают половое созревание, отмечает, что долгосрочные последствия для костей и сердечно-сосудистой системы неизвестныисточник [13]. Данных о применении здоровыми людьми в опубликованных работах нет; при использовании без назначения врача, тем более препаратов из нелегальных источников с пометкой «только для исследований», все перечисленные риски остаются без контроля, а подлинность и стерильность продукта ничем не гарантированы.

США. FDA зарегистрировало трипторелин под двумя торговыми названиями: Trelstar — для лечения распространённого рака предстательной железыисточник [1], Triptodur — для детей от 2 лет с центральным преждевременным половым созреваниемисточник [2]. Это рецептурные препараты, которые вводят под контролем врачаисточник [1]источник [2].

ЕС. Препараты трипторелина применяются в странах ЕС, например под названием Декапептил (Decapeptyl). Порядок регистрации и перечень показаний зависят от страны, поэтому статус нужно сверить по реестру EMA и национальным реестрамисточник [14].

Россия. Трипторелин зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС есть несколько препаратов — разные формы Диферелина французской компании «Ипсен», Декапептил немецкой компании «Ферринг» и российский Трипторелин-лонг. Среди форм — лиофилизаты для приготовления суспензии с пролонгированным высвобождением для внутримышечного или подкожного введения, лиофилизат для приготовления раствора и раствор для подкожного введенияисточник [15]. Регистрация Декапептила депо недействующая: срок её действия истёкисточник [15].

Спорт. Факторы, высвобождающие лютеинизирующий гормон, к которым относится трипторелин, у мужчин запрещены WADA всегда — и в соревновательный, и во внесоревновательный период; трипторелин прямо назван в классе S2 «Пептидные гормоны, факторы роста, подобные субстанции и миметики»источник [16]. На женщин этот пункт списка не распространяется.

Трипторелин — один из нескольких агонистов ГнРГ с одинаковым принципом действия. В РКИ при раке молочной железы его применяли наравне с гозерелиномисточник [11]. При миомах матки изучали лейпрорелин: за 12 недель он снижал уровень ЛГ на 80–90 %, эстрадиола — на 55–72 %источник [17]. Ещё один агонист, деслорелин, в виде подкожного импланта подавлял выработку половых гормонов у самок макак-резусов, причём длительность эффекта у разных животных заметно различаласьисточник [18]. Препараты этого класса отличаются прежде всего лекарственными формами и длительностью действия.

Другой класс — антагонисты ГнРГ: они сразу блокируют рецептор, без начального подъёма гормонов. В программах ЭКО протоколы с агонистом и антагонистом сравнивают в РКИ, например у женщин с синдромом поликистозных яичниковисточник [19]; в найденных публикациях результаты этих работ не приводятся.

Имеющиеся данные говорят об обратном. После первой инъекции тестостерон действительно повышается, но лишь в течение первой недели; к концу второй недели средний уровень возвращается к исходному или опускается ниже, а при продолжении лечения выработка остаётся подавленной — ради этого препарат и применяют при раке простатыисточник [1]. Среди частых побочных эффектов у мужчин — импотенция, эректильная дисфункция и атрофия яичекисточник [1]. Исследований, в которых однократная инъекция трипторелина восстанавливала бы собственную выработку тестостерона, например после приёма анаболических стероидов, мы не нашли. Свойство снижать уровень половых гормонов медицина использует там, где их нужно подавить, — при гормонозависимом раке простаты и раннем половом созреванииисточник [1]источник [2]. Кроме того, у мужчин-спортсменов трипторелин запрещён WADAисточник [16].