Тирзепатид (Мунджаро)

Тирзепатид (tirzepatide) — синтетический пептид, который одновременно включает рецепторы двух кишечных гормонов-инкретинов: ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) и ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1). Это первый препарат такого двойного действия, одобренный для лечения СД 2 типаисточник [5]. Этим он отличается от семаглутида, лираглутида и дулаглутида, которые действуют только на рецептор ГПП-1. Собственные инкретины выделяются в кишечнике после еды и помогают поджелудочной железе выпускать инсулин, но разрушаются за минуты. Тирзепатид — ацилированный пептидисточник [5]: к нему присоединён остаток жирной кислоты C20источник [4]. Он почти полностью (на 99 %) связан с альбумином крови, а период полувыведения около 5 дней позволяет вводить его подкожно раз в неделюисточник [4].

Молекулярная формула — C225H348N48O68, молекулярная масса около 4813источник [8]. Код разработки — LY3298176источник [6], производитель — Eli Lillyисточник [9].

Тирзепатид выпускается под двумя торговыми названиями:

• Mounjaro (Мунджаро) — для лечения СД 2 типаисточник [10];
• Zepbound — для снижения массы тела и лечения обструктивного апноэ сна при ожиренииисточник [9].

Препарат изучали в двух больших программах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) III фазы: SURPASS — при СД 2 типаисточник [11] и SURMOUNT — при ожиренииисточник [1]источник [3]. На октябрь 2026 года в PubMed 2662 публикации о тирзепатиде, из них 137 помечены как РКИисточник [12], а в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 303 исследованияисточник [13].

Да, в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) III фазы — и при ожирении, и при СД 2 типа.

Масса тела. В SURMOUNT-1 участвовали 2539 человек с ожирением; отдельно разобрали 1032 из них, у кого был ещё и предиабет. За 176 недель масса тела снизилась в среднем на 12,3 % на дозе 5 мг, на 18,7 % на 10 мг и на 19,7 % на 15 мг в неделю против 1,3 % на плацебо. СД 2 типа развился у 1,3 % получавших тирзепатид и у 13,3 % на плацебоисточник [1]. В SURMOUNT-4 сначала все 783 участника 36 недель получали тирзепатид и потеряли в среднем 20,9 % массы; затем 670 из них случайным образом распределили на продолжение лечения или плацебо. За следующие 52 недели те, кто продолжал лечение, потеряли ещё 5,5 %, а перешедшие на плацебо набрали 14,0 %источник [3]. Денситометрия у 160 участников SURMOUNT-1 показала: около трёх четвертей потерянной массы пришлось на жир и около четверти — на безжировую массу, в которую входят и мышцыисточник [14].

Диабет. В SURPASS-1 участвовали 478 человек с СД 2 типа, которым не хватало диеты и физической нагрузки. За 40 недель HbA1c снизился на 1,87–2,07 % против роста на 0,04 % на плацебо, масса тела — на 7,0–9,5 кгисточник [15]. В SURPASS-5 у 475 пациентов на инсулине гларгин тирзепатид в дополнение к инсулину снизил HbA1c на 2,11–2,40 % против 0,86 % на плацебоисточник [16]. По сетевому метаанализу 28 РКИ (23 622 участника) тирзепатид 15 мг снижает HbA1c на 1,96 процентного пункта сильнее плацебоисточник [17]. В объединённом анализе программы SURPASS сердечно-сосудистых событий на тирзепатиде не стало больше, чем в группах сравнения, хотя самих событий было немногоисточник [5]; позже FDA одобрило показание для снижения сердечно-сосудистого риска при СД 2 типаисточник [10].

Ограничения. Ключевые РКИ финансировал производительисточник [1]источник [2]. Проценты снижения массы — средние по группе, у отдельных людей результат разный. После отмены масса в значительной мере возвращаетсяисточник [3]. Данных о том, как препарат влияет на инфаркты и смертность у людей с ожирением без диабета, в найденных работах нет.

Доклинические работы в основном объясняют, почему двойной агонист действует сильнее, чем препараты, влияющие только на рецептор ГПП-1.

• Рецепторы и клетки. Расчёт показал, что в лечебных дозах тирзепатид сильнее задействует рецептор ГИП, чем рецептор ГПП-1. На рецепторе ГИП он ведёт себя как собственный гормон, а на рецепторе ГПП-1 в основном запускает образование цАМФ и реже заставляет рецептор уходить внутрь клетки. В изолированных островках поджелудочной железы белок β-аррестин-1 ограничивал выброс инсулина в ответ на ГПП-1, но не на тирзепатидисточник [6].
• Чувствительность к инсулину. У мышей с ожирением тирзепатид повышал чувствительность к инсулину сильнее, чем агонист ГПП-1. У мышей без рецептора ГПП-1 масса не снижалась, но эффект сохранялся: белая жировая ткань активнее захватывала глюкозу, то есть работал рецептор ГИПисточник [7].
• Сердце. Мышам 14 дней вводили тирзепатид, а затем бактериальный липополисахарид (модель сепсиса). У них меньше страдала функция сердца, было слабее воспаление и реже возникали аритмииисточник [18].
• Щитовидная железа. В двухлетнем исследовании на крысах тирзепатид вызывал опухоли из C-клеток щитовидной железы; частота росла с дозой и длительностью, а концентрации в крови были сопоставимы с лечебнымиисточник [4].

Переносить эти данные на человека нужно осторожно. У грызунов ГИП уменьшает потребление пищи, но у людей это не показаноисточник [5]. Защиту сердца при сепсисе изучали только у мышей и только при введении до повреждения.

Тирзепатид вводят подкожно раз в неделю в живот, бедро или плечо, и концентрация в крови от места укола почти не зависитисточник [4]. Абсолютная биодоступность — около 80 %, пик концентрации наступает через 8–72 часа, в среднем (медиана) через 24 часаисточник [9]. Устойчивый уровень устанавливается через 4 недели еженедельных уколов, а концентрация растёт пропорционально дозе. Препарат на 99 % связан с альбумином, объём распределения — около 10 листочник [4]. Период полувыведения — около 5 днейисточник [4], у людей с ожирением — 5–6 днейисточник [9]. Организм расщепляет пептидную цепь, окисляет жирную кислоту и разрывает амидную связь; продукты распада выводятся с мочой и калом, неизменённого препарата в них нет. Нарушения работы почек и печени на фармакокинетику не влиялиисточник [4]. Поскольку тирзепатид замедляет опорожнение желудка, он может менять всасывание лекарств, принятых внутрьисточник [4].

Самые частые побочные эффекты касаются ЖКТ. По инструкции Mounjaro у 5 % пациентов и более бывают тошнота, диарея, снижение аппетита, рвота, запор, диспепсия и боль в животеисточник [4]; в инструкции Zepbound к ним добавлены реакции в месте укола, утомляемость, реакции гиперчувствительности, отрыжка, выпадение волос и гастроэзофагеальный рефлюксисточник [9]. В SURPASS-1 тошнота возникла у 12–18 % на тирзепатиде против 6 % на плацебо, диарея — у 12–14 % против 8 %источник [15]. Обычно эти явления лёгкие или умеренные и приходятся на период повышения дозыисточник [1]. В РКИ по снижению массы лечение из-за побочных эффектов бросили 4,8–6,7 % получавших тирзепатид и 3,4 % на плацебоисточник [9].

В инструкции есть предупреждение в рамке: у крыс тирзепатид вызывал опухоли из C-клеток щитовидной железы, а значение этого для человека не установлено. Препарат противопоказан при медуллярном раке щитовидной железы у самого человека или в семье, при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа и тяжёлой аллергии на тирзепатидисточник [4].

Другие предупреждения инструкцииисточник [4]:

• острый панкреатит;
• гипогликемия в сочетании с инсулином или препаратами, усиливающими его выделение;
• острое повреждение почек из-за потери жидкости;
• тяжёлые расстройства ЖКТ; при тяжёлом гастропарезе препарат не рекомендован;
• осложнения диабетической ретинопатии;
• острые болезни желчного пузыря;
• аспирация при общей анестезии и глубокой седации.

Тирзепатид сильнее других агонистов ГПП-1 снижает всасывание гормональных контрацептивов в таблеткахисточник [19].

Чего не знаем: в SURMOUNT-1 за 176 недель новых сигналов опасности не появилосьисточник [1], но более долгих наблюдений в найденных работах нет. Продукцию «только для исследований» никто не проверяет на подлинность, дозировку и стерильность, и данные РКИ к ней не относятся.

США. FDA зарегистрировало тирзепатид под двумя названиями. Mounjaro — для контроля гликемии при СД 2 типа у взрослых и детей с 10 лет, а также для снижения риска инфаркта, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у взрослых с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым рискомисточник [10]. Zepbound — для снижения и долгосрочного удержания массы тела у взрослых с ожирением или избыточной массой и хотя бы одним связанным с ней заболеванием, а также для лечения обструктивного апноэ сна средней и тяжёлой степени у взрослых с ожирениемисточник [9]. Оба препарата отпускаются по рецепту; сочетать Zepbound с другими препаратами тирзепатида или агонистами ГПП-1 не рекомендуетсяисточник [9].

ЕС. Mounjaro одобрен в ЕС для лечения СД 2 типаисточник [11] и внесён в реестр EMAисточник [20]; полный перечень показаний в ЕС нужно сверить по реестру.

Россия. Тирзепатид зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС на дату проверки 6 действующих регистраций, недействующих нетисточник [21]. Все шесть — растворы для подкожного введения, держатели — российские компании: Тирзетта, Седжаро, Слимджет, Тирлидея, Тирвелла и Мунжелио. Самая ранняя регистрация — у Тирзетты, январь 2025 года. Оригинальных Mounjaro и Zepbound в реестре нетисточник [21].

Спорт. В Запрещённый список WADA тирзепатид не входитисточник [22]; статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Чаще всего — с семаглутидом: он действует только на рецептор ГПП-1, и его тоже колют раз в неделю. В открытом РКИ SURMOUNT-5 участвовал 751 взрослый с ожирением без диабета; за 72 недели масса тела снизилась на 20,2 % на тирзепатиде и на 13,7 % на семаглутиде, окружность талии — на 18,4 и 13,0 смисточник [2]. В сетевом метаанализе РКИ при СД 2 типа тирзепатид 15 мг снижал массу тела на 9,57 кг относительно плацебо, а семаглутид 2 мг — на 4,97 кг; по HbA1c все дозы тирзепатида были сопоставимы с семаглутидом 2 мгисточник [17]. В наблюдательном исследовании реальной практики тирзепатид тоже снижал массу сильнее, но группы не распределяли случайно, а больше половины пациентов бросили лечение до конца наблюденияисточник [23]. По частоте расстройств ЖКТ препараты в этом исследовании не различалисьисточник [23], а в метаанализе их чаще вызывали высокие дозы тирзепатидаисточник [17].

В SURMOUNT-4 участники сначала 36 недель получали тирзепатид и потеряли в среднем 20,9 % массы. Те, кого затем перевели на плацебо, за следующие 52 недели набрали 14,0 %, а у продолжавших лечение масса снизилась ещё на 5,5 %. К 88-й неделе не меньше 80 % достигнутого снижения сохранили 89,5 % продолжавших лечение и 16,6 % перешедших на плацебоисточник [3]. В SURMOUNT-1 через 17 недель после отмены СД 2 типа был у 2,4 % тех, кто получал тирзепатид, и у 13,7 % из группы плацебо: защитный эффект отчасти сохранялся, но разрыв по сравнению с периодом лечения сократилсяисточник [1].