P021

P021 (Peptide 021) — экспериментальное соединение, созданное в лаборатории, которая изучает болезнь Альцгеймераисточник [7]. Его основа — тетрапептид, найденный методом эпитопного картирования в самом активном участке цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). Чтобы соединение проникало через гематоэнцефалический барьер и меньше разрушалось ферментами-экзопептидазами, к его C-концу присоединили адамантилированный глицинисточник [1]. В статьях формулу P021 записывают как Ac-DGGLAG-NH2источник [8]источник [9].

Нейротрофические факторы — белки, которые поддерживают выживание и рост нейронов. Их давно пытались применять при болезни Альцгеймера, но испытания прекращали: белки плохо проходят в мозг, быстро разрушаются и вызывают тяжёлые побочные эффектыисточник [7]источник [5]. P021 задуман как малая молекула, которая обходит эти трудности: по данным создателей, она проникает в мозг и подходит для приёма внутрьисточник [5]источник [4].

Всё известное о P021 получено в опытах на крысах и мышах: его длительно давали внутрь старым крысамисточник [3], а трансгенным мышам с моделью болезни Альцгеймера 3xTg-AD — с кормомисточник [1], в том числе начиная ещё с внутриутробного периодаисточник [9]. По запросу PubMed находит 17 публикаций, из них 4 обзора и ни одного клинического исследованияисточник [2]. Обзоры описывают P021 как перспективного кандидата для разработки лекарства от болезни Альцгеймераисточник [5]источник [8], но это оценка потенциала, а не доказательство пользы.

Нет. Среди 17 публикаций, которые PubMed находит по запросу о P021, нет ни одного клинического исследования и ни одного РКИисточник [2], а о зарегистрированных клинических испытаниях сведений нет. Обзор 2023 года о пептидных и олигонуклеотидных средствах против патологии тау обсуждает потенциал P021 только по доклиническим даннымисточник [8], а обзор создателей соединения описывает только доклинические работыисточник [7]. Пометка «люди» в PubMed стоит у 6 публикацийисточник [2], но, судя по аннотациям, это обзорыисточник [10]источник [5] и даже работа на крысахисточник [4], а не исследования с участием людей.

Перенести результаты на человека нельзя по нескольким причинам:

• трансгенные мыши 3xTg-AD несут мутации наследственных форм болезни и воспроизводят её лишь частично, а в работах использовались в основном самкиисточник [11]источник [6];
• в ряде опытов P021 давали очень рано — с внутриутробного периодаисточник [9] или с рожденияисточник [6], — что не имеет аналога в медицинской практике;
• старые крысы 22–24 месяцевисточник [3] — модель возрастного снижения памяти, а не болезни человека;
• многие соединения, успешные в мышиных моделях болезни Альцгеймера, не помогли людям в клинических испытаниях.

Итог: неизвестно, действует ли P021 на память человека, в какой дозе и насколько это безопасно.

Доклинические работы согласуются между собой, но выполнены в основном одной научной группой.

• Старые крысы. У крыс 22–24 месяцев длительный приём внутрь уменьшал возрастное ухудшение обучения и памяти, восстанавливал образование новых нейронов, повышал уровень BDNF и восстанавливал синаптические белки в коре и гиппокампеисточник [3]. В другой работе P021 снижал у старых крыс содержание тау в мозге и в спинномозговой жидкости до уровня молодых животных, но не влиял на бета-амилоидисточник [4].
• Мыши 3xTg-AD, лечение до появления патологии. При постоянном лечении с 3-месячного возраста P021 предотвращал гибель нейронов, накопление бета-амилоида и тау, сохранял эпизодическую память и заметно снижал смертностьисточник [11]; при лечении до 21-месячного возраста восстанавливал дендриты, синапсы и образование нейроновисточник [1].
• Лечение в раннем развитии. Корм с P021 с 8-го дня внутриутробного развития до 21-го дня после рождения предотвращал когнитивные нарушения у мышей в 4 месяца и уменьшал патологию тау и бляшки бета-амилоида к 22 месяцамисточник [9]; лечение с рождения до 120-го дня давало сходный результатисточник [6].

Ограничения: значительная часть работ — из лаборатории создателейисточник [7]; численность животных и дозы в аннотациях обычно не указаны; использовалась в основном одна трансгенная линия мышей. Независимых повторений этих результатов мы не нашли.

Цифр о фармакокинетике P021 — периоде полувыведения, биодоступности, концентрациях в мозге — в аннотациях нет. По данным создателей, соединение проникает через гематоэнцефалический барьер у крысисточник [4] и по фармакокинетике подходит для приёма внутрьисточник [5]; адамантилированный глицин на C-конце добавлен как раз для того, чтобы улучшить проникновение в мозг и защитить пептид от разрушенияисточник [1]. В опытах, где указан путь введения, P021 давали внутрь — длительно старым крысамисточник [3] или с кормом мышамисточник [1]. У человека его поведение в организме не изучалось.

Сведений о безопасности P021 у людей нет: на людях его не изучалиисточник [2]. В опытах на старых крысах иммунной реакции на соединение не выявленоисточник [4], а создатели пишут, что у него нет побочных эффектов, свойственных природным CNTF и BDNFисточник [5]. В одной работе на мышах 3xTg-AD смертность в группе P021 даже была заметно нижеисточник [11]. Но это эксперименты, задуманные для проверки эффективности, а не полноценные токсикологические исследования.

Чего не знаем:

• как скажется у взрослого человека длительная стимуляция образования нейронов и повышение уровня BDNF;
• безопасен ли P021 при беременности: опыты, где его давали мышам в период внутриутробного развитияисточник [9], не заменяют токсикологических исследований;
• какая доза могла бы быть действующей и безопасной для человека — дозы из корма животных на людей не переносятся.

Важно помнить, зачем вообще понадобились такие миметики: природные нейротрофические факторы в клинических испытаниях вызывали тяжёлые побочные эффектыисточник [7]. Если о вреде P021 ничего не известно, то лишь потому, что у людей его не проверяли.

P021 не одобрен ни одним регуляторомисточник [12]. Если он распространяется вне лабораторий, то как незарегистрированная продукция с пометкой «только для исследований»: её подлинность, чистота и стерильность ничем не гарантированы.

США и ЕС. P021 не одобрен как лекарство ни FDA, ни EMAисточник [12]: клинических исследований, необходимых для регистрации, не проводилосьисточник [2], а обзоры рассматривают его как кандидата для будущей разработкиисточник [8].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [13].

Спорт. P021 не одобрен ни одним регулятором для применения у людей, поэтому подпадает как минимум под класс S0 «Неодобренные субстанции» Запрещённого списка WADA, который действует всегда — и в соревновательный, и во внесоревновательный периодисточник [14]. Не отнесён ли он прямо к другому классу, например к факторам роста и их модуляторам, нужно сверить по действующей редакции списка.

С природными нейротрофическими факторами CNTF и BDNF: в отличие от этих белков, P021 — малая молекула, которая, по данным создателей, проникает в мозг и не вызывает свойственных им побочных эффектовисточник [5]. В обзоре 2023 года P021 рассматривают вместе с другими подходами к борьбе с патологией тау, например с антисмысловым олигонуклеотидом BIIB080, который снижает выработку тау: в отличие от P021, BIIB080 уже дошёл до клинического исследования II фазы при лёгкой болезни Альцгеймераисточник [8]. Разрыв очевиден: P021 пока остаётся на доклинической стадии.