LL-37

LL-37 — антимикробный пептид человека из семейства кателицидинов. Название говорит о строении: цепочка из 37 аминокислот, которая начинается с двух остатков лейцина (L). Второе название — кателицидин. Его предшественник — белок hCAP18, который кодирует ген CAMP; активный LL-37 отрезается от него уже вне клеткиисточник [1]. Главный источник hCAP18 в крови — предшественники нейтрофилов в костном мозге, но вырабатывать его умеют многие клеткиисточник [7]. LL-37 находят в слюнеисточник [8], на поверхности роговицыисточник [9], в кишечникеисточник [10] и в дыхательных путяхисточник [11].

Это часть врождённого иммунитета — первой, неизбирательной линии защиты от микробов: пептид действует на бактерии и некоторые вирусы и управляет воспалениемисточник [4]. Его выработку подстёгивает витамин D: в моноцитах человека обычная для организма концентрация витамина D повышала работу гена CAMP примерно в 170 раз, а содержание белка — в 3–4 разаисточник [1]. Поэтому многие клинические работы изучают не сам пептид, а витамин D и уровень LL-37 в кровиисточник [12]источник [13].

В PubMed о LL-37 больше 2400 публикацийисточник [14], но как лекарство синтетический LL-37, судя по найденным работам, испытывали только на коже — в двух РКИ при хронических венозных язвах голениисточник [3]источник [2].

Как лекарство — только на коже, при венозных язвах голени, в двух РКИ с плацебо. Испытаний «для укрепления иммунитета» найти не удалось.

• Первое испытание на людях. 34 пациента с трудно заживающими венозными язвами сначала три недели получали плацебо, а потом 4 недели дважды в неделю им наносили на рану LL-37 в концентрации 0,5, 1,6 или 3,2 мг/мл либо плацебо; исследование было двойным слепым. При 0,5 и 1,6 мг/мл язвы заживали примерно в 6 и 3 раза быстрее, чем на плацебо (статистически значимо — только при 0,5 мг/мл), площадь язв уменьшилась в среднем на 68 % и 50 %; при 3,2 мг/мл разницы не былоисточник [3]. На каждую группу пришлось меньше десяти человек.
• РКИ IIb фазы HEAL LL-37. 148 пациентов с язвами, которые не заживали очень долго (медиана — 20,3 месяца), получали LL-37 0,5 или 1,6 мг/мл либо плацебо вместе с обычным компрессионным лечением. По всей выборке заживление на LL-37 не отличалось от плацебо. Лучше было только в подгруппе с крупными язвами (от 10 см²), но этот анализ не планировали заранее; авторы считают, что нужно отдельное исследованиеисточник [2].

Итог: обнадёживающий результат маленького первого испытания не подтвердился в более крупном, а находка в подгруппе — догадка, а не доказательство.

Остальные работы на людях — о собственном LL-37:

• в РКИ на 30 пациентах с сепсисом большая доза витамина D3 повышала уровень LL-37 в плазмеисточник [12];
• в сыворотке больных туберкулёзом LL-37 было больше, чем при бактериальных пневмониях и у здоровыхисточник [15], но от уровня витамина D это не зависелоисточник [13];
• уровень LL-37 в слюне после езды на велосипеде зависел от длительности нагрузки, но не от её интенсивностиисточник [8].

В ClinicalTrials.gov по запросу «LL-37» 20 регистрацийисточник [16]; среди них — наблюдательные работы и испытания, например витамина D, где LL-37 служит лишь показателемисточник [17]источник [18].

Лабораторные работы показывают у LL-37 две стороны.

Защита от инфекций. Антимикробные пептиды безвредных кожных бактерий усиливали действие LL-37 против золотистого стафилококкаисточник [5]. У мышей экспериментальные препараты против гонококка работали только при наличии собственных кателицидинов: у животных без гена кателицидина они не действовалиисточник [19]. Обзор описывает, как LL-37 сдерживает местную инфекцию, в том числе убивая заражённые клеткиисточник [4].

Вред собственным клеткам. LL-37 в концентрации около 1 мкМ — такой, какая возникала в клетках под действием витамина D, — снижал выживаемость клеток, похожих на остеобласты (клетки костной ткани)источник [1]. В клетках, выстилающих сосуды, он запускал аутофагию — внутриклеточную уборку, — а когда она была нарушена, клетки погибали; авторы связывают это с атеросклерозомисточник [20]. При розацеа LL-37 участвует в цепочке событий, ведущей к разрастанию сосудов кожиисточник [6].

Ограничения: почти всё это опыты на клетках, и описывают они роль собственного LL-37, а не действие введённого препарата.

О безопасности препарата у людей известно только то, что касается нанесения на кожу. В первом РКИ при нанесении на венозные язвы в течение 4 недель тревожных местных и общих реакций не былоисточник [3]; в РКИ IIb фазы на 148 пациентах LL-37 в обеих концентрациях, по оценке авторов, переносился хорошо и был безопасенисточник [2]. Что будет, если ввести LL-37 под кожу или в вену, не изучено.

Лабораторные данные заставляют быть осторожнее:

• в концентрациях 1–10 мкМ LL-37 убивает многие типы клеток человекаисточник [4], в том числе клетки, похожие на остеобластыисточник [1];
• в клетках сосудов с нарушенной аутофагией он вызывает гибель клеток, и это обсуждают как возможный вклад в атеросклерозисточник [20];
• в очагах псориаза находят очень высокие концентрации LL-37, а при розацеа он участвует в разрастании сосудов и воспаленииисточник [4]источник [6].

Получается, «больше» не значит «лучше»: собственный LL-37 участвует и в защите, и в воспалительных болезнях кожи. Как на это повлияет дополнительно введённый пептид, не изучено.

Зарегистрированного препарата LL-37 нет. Продукцию с пометкой «только для исследований» никто не проверяет: ни подлинность, ни содержание пептида, ни чистота, ни стерильность, ни отсутствие эндотоксинов не гарантированы.

США и ЕС. LL-37 не зарегистрирован как лекарство. После первого испытания на людяхисточник [3] его как новое средство для нанесения на кожу проверили в РКИ IIb фазы, где по всей выборке он плацебо не превзошёлисточник [2]; о дальнейшей разработке в опубликованных работах ничего не сказано. В реестре EMA препарата LL-37 нетисточник [21].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [22]. Свидетельств на БАД или спортивное питание с LL-37 или кателицидином в названии в реестре ЕАЭС тоже нетисточник [23].

Спорт. Вещества, которые ни один регулятор не одобрил для применения у людей, относятся к классу S0 «Неодобренные субстанции» Запрещённого списка WADA и запрещены всегда; под это определение подпадает и синтетический LL-37источник [24]. Актуальный статус нужно сверить с действующей редакцией списка.

LL-37 — один из многих антимикробных пептидов. Рядом с ним на слизистых работают β-дефенсин-2 человека (HBD-2), лактоферрин и лизоцим; их уровни часто измеряют вместе, а меняются они по-разному — например, при физической нагрузкеисточник [8].

Кателицидины есть и у животных: у мышей это пептид CRAMPисточник [19], у свиней — протегрин-1, который в опытах тоже обезвреживал бактериальный липополисахарид и влиял на работу макрофаговисточник [25]. Свои антимикробные пептиды есть и у бактерий кожи; некоторые из них избирательно убивают золотистого стафилококка и усиливают действие LL-37источник [5].

От пептидов, которые обсуждают «для восстановления», вроде BPC-157 или тимозина бета-4, LL-37 отличается тем, что это хорошо изученная собственная молекула иммунной защиты человека. Но как лекарство он изучен мало.

В лаборатории — да: витамин D многократно усиливает работу гена LL-37 и повышает содержание его предшественника в клетках иммунной системыисточник [1]. В небольшом РКИ у пациентов с сепсисом большая доза витамина D3 повышала уровень LL-37 в плазмеисточник [12]. Но у больных туберкулёзом уровень LL-37 в сыворотке от витамина D не зависелисточник [13]. Главное же — не доказано, что от более высокого уровня LL-37 болезни протекают лучше: авторы работы при сепсисе прямо пишут, что для этого нужны испытания покрупнееисточник [12].