Имунофан

Имунофан — синтетический гексапептид, то есть цепочка из шести аминокислот: аргинин — аспарагиновая кислота — лизин — валин — тирозин — аргинин (RDKVYR)источник [1]источник [4]. Его получили, химически изменив участок 32–37 тимопоэтина — гормона вилочковой железы (тимуса), органа, где созревают T-лимфоцитыисточник [1]. Поэтому имунофан относят к регуляторным пептидам — производным гормона тимуса.

Препарат выпускают в ампулах по 1 мл 0,005-процентного стерильного раствора для подкожных и внутримышечных инъекцийисточник [1]. В обзоре 1999 года его называют синтетическим пептидным средством «нового поколения» и предлагают как дополнение к лечению хронических инфекций — бруцеллёза, гепатитов B и C, оппортунистических инфекций — и онкологических заболеваний, в том числе для уменьшения лучевых и токсических реакций при химиолучевой терапииисточник [1]. Другие работы связывают его действие с антиоксидантной системой: автор так называемой супероксидной теории иммунных нарушений относит имунофан к антиоксидантам непрямого действияисточник [5].

Почти все клинические публикации об имунофане вышли в российских журналах. В 2020 году появилось исследование, где тот же гексапептид изучали как возможное средство для заживления тканей; его авторы указывают, что пептид продаётся под названием «Имунофан» как иммуностимулятористочник [4]. Эта работа выполнена на клетках и мышах, а не на людях.

Да, но почти исключительно в небольших российских работах. В PubMed 55 публикаций об имунофане, 7 из них помечены как клинические исследования и 3 — как РКИисточник [3].

Работы с контрольной группой:

• Синдром диабетической стопы. 69 пациентов с СД 2 типа рандомизировали в группу базовой терапии с имунофаном (39 человек) и группу только базовой терапии (30). Авторы пишут, что лечение было эффективнее, инсулинорезистентность снизилась, а качество жизни улучшилось, но цифр в аннотации нет, а плацебо не применялиисточник [2].
• Курсанты военных вузов. В РКИ имунофан, по данным авторов, более чем втрое снижал заболеваемость пиодермией (гнойничковыми поражениями кожи); численность групп не указанаисточник [7].
• Язва двенадцатиперстной кишки у пожилых. У 24 пациентов, получавших имунофан вместе с противоязвенной терапией, боль проходила в среднем за 6,2 дня против 11,8 в контроле, а язва рубцевалась за 16,2 дня против 23,8источник [8]. Размер контрольной группы и способ распределения не указаны, а грубые рубцы описаны как «3 случая (30 %)», что не сходится с численностью группы.
• Дифтерия. При распространённых и токсических формах добавление имунофана к обычному лечению, по данным авторов, уменьшало частоту осложнений, а летальность — в 4,1–4,8 разаисточник [9]. Число больных и способ формирования групп в аннотации не приведены.

Есть и работы без явного контроля: например, при раке эндометрия имунофан и тактивин уменьшали частоту лучевых осложненийисточник [10]. Часть найденных работ посвящена «тимогексину»источник [11]; из аннотаций нельзя понять, тот же ли это препарат.

Ограничения. Ни в одной аннотации не описаны ослепление и плацебо; оценивали в основном иммунограмму и антиоксидантные показатели, а не клинические исходы; выборки — десятки человек; независимых повторений за пределами России нет. Часть клинических работ подписана тем же автором, что и обзор о разработке препаратаисточник [9]источник [1]. Снижение смертности в несколько раз получено в нерандомизированном сравнении, а такое сравнение подтвердить его не может.

Доклинических данных немного, и они разнородны.

• Клетки кожи. В культурах фибробластов и кератиноцитов человека имунофан усиливал деление клеток на 30–40 % и 20–50 % соответственно, не был токсичен в широком диапазоне концентраций и менял активность генов, связанных с иммунным ответом, миграцией клеток и деметилированием ДНК. У мышей с повреждением ушной раковины он умеренно ускорял восстановление тканей: на 8 % у линии BALB/c и на 36 % у линии C57BL/6 по сравнению с контролемисточник [4].
• Бактерии. В пробирке пептид в концентрациях 0,05 и 0,25 мкг/мл подавлял рост токсигенного штамма Clostridium difficile; в сочетании с антибиотиком моксифлоксацином результат зависел от концентраций обоих веществисточник [12].
• Поведение и боль. У 43 крыс линии Вистар внутримышечное введение имунофана подавляло активное поведение в «открытом поле» и снижало болевые пороги, особенно у животных, чувствительных к стрессу. Эта работа опубликована дважды — на русском и на английскомисточник [13]источник [14].
• Половые органы. У 60 неполовозрелых крыс-самцов препарат вызывал выраженную перестройку ткани семенников и изменения уровня половых гормонов и цитокиновисточник [15].
• Антиоксидантные свойства. В одной из двух модельных химических систем прямая антиоксидантная активность имунофана оказалась среди самых слабых — на уровне глицина, в другой — среднейисточник [6].

Работы единичные, независимо не воспроизводились, а результаты на клетках и грызунах сами по себе не говорят о пользе для человека.

Фармакокинетика имунофана у человека в опубликованных работах не описана: период полувыведения и биодоступность неизвестны. Препарат вводят подкожно или внутримышечно в виде 0,005-процентного раствораисточник [1]. В лабораторных опытах пептид был стабилен в водных растворах, а в плазме крови быстро связывался с альбуминомисточник [4]. От связывания с белками зависит, сколько свободного пептида дойдёт до тканей, но у людей этого не измеряли, поэтому судить о длительности действия нельзя.

Надёжных данных о безопасности имунофана мало. В аннотациях клинических работ побочные эффекты, как правило, не упоминаются, и неясно, как их учитывалиисточник [2]источник [8]. Авторы работы о дифтерии рекомендуют препарат и пациентам с аллергической реакцией на противодифтерийную сывороткуисточник [9], но это рекомендация, а не данные о переносимости.

В опытах на клетках человека пептид не проявлял токсичности и аллергенных свойствисточник [4]. Вместе с тем в опытах на крысах есть сигналы, которые у людей не проверяли:

• после внутримышечного введения снижались болевые пороги (гипералгезия) и подавлялось активное поведениеисточник [14];
• у неполовозрелых самцов возникала выраженная реакция семенников и сдвиги уровня половых гормонов; авторы считают это приспособительной перестройкойисточник [15], но значение таких изменений для детей и подростков не изучено.

Чего не знаем: безопасность при беременности и кормлении грудью, при аутоиммунных заболеваниях, при длительном и повторном применении, а также взаимодействия с другими лекарствами — в найденных работах таких данных нет.

Отдельный риск — продукция с пометкой «только для исследований». Если пептид получен не как зарегистрированное лекарство, его подлинность, количество действующего вещества, чистота и стерильность ничем не подтверждены, а инъекция нестерильного раствора может вызвать инфекцию.

Россия. Имунофан зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС три действующих препарата под этим названием — раствор для внутримышечного и подкожного введения, ректальные суппозитории и назальный спрей; держатель — российская компания НПП «Бионокс»источник [16]. Более раннее удостоверение назального спрея недействующее: срок его действия истёкисточник [16]. В обзоре 1999 года описан его выпуск в ампулах для подкожных и внутримышечных инъекцийисточник [1].

США и ЕС. Регистрации в FDA мы не нашли. Через EMA препарат не регистрировалсяисточник [17]; сведений о регистрации в отдельных странах ЕС тоже нет.

Спорт. В Запрещённом списке WADA имунофан прямо не назван, а класс S0 «Неодобренные субстанции» касается лишь веществ, не одобренных ни одним регулятором. Поскольку препарат зарегистрирован в России, запрещённым он, по-видимому, не считаетсяисточник [18], но статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Имунофан — производное тимопоэтинаисточник [1], поэтому его ставят в один ряд с другими пептидами и экстрактами тимуса. В работе при раке эндометрия его применяли наряду с тактивином, и авторы сочли имунофан несколько более эффективнымисточник [10]; прямого сравнения в РКИ при этом не было. В опытах по антиоксидантным свойствам в одной из модельных систем он уступал фрагменту тимопоэтина II и пептидам бурсину и циклобурсинуисточник [6]. Как и у других отечественных иммуномодуляторов, все данные об имунофане получены в небольших российских клинических работах; крупных плацебо-контролируемых РКИ нет ни у него, ни у ближайших аналогов.

Автор супероксидной теории иммунных нарушений описывает имунофан как антиоксидант непрямого действия: по его данным, препарат повышает активность собственных антиоксидантных ферментов организмаисточник [5]. В работе у пожилых больных язвой двенадцатиперстной кишки на фоне лечения снизились маркеры перекисного окисления липидов, а активность супероксиддисмутазы выросла в 1,6 раза, каталазы — в 1,4 разаисточник [8]. А вот сам пептид в модельных системах связывает свободные радикалы слабоисточник [6]. Сдвиги лабораторных показателей сами по себе пользы для больного не доказывают: для этого нужны РКИ с плацебо и клиническими исходами, а их нет.