Ликопид

Ликопид — торговое название глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП, англ. GMDP)источник [4]. Это синтетический аналог фрагмента клеточной стенки бактерийисточник [5]. Молекула состоит из двух сахаров — N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты — и короткого пептидного участка из аланина и D-изоглутаминаисточник [1]. Строго говоря, это не обычный пептид, а гликопептид: аминокислот в нём всего две.

Такие соединения называют мурамилпептидами. В природе они образуются из клеточных стенок как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, а иммунная система распознаёт их как сигнал о присутствии микробовисточник [2]. На этом и построена идея препарата: дать врождённому иммунитету «бактериальный сигнал» без самих бактерий и тем самым усилить защиту от инфекций.

Ликопид выпускает российская компания «Пептек»источник [4]источник [7]. В России его изучали как дополнение к лечению туберкулёза лёгкихисточник [5], частых респираторных инфекцийисточник [8], язвенной болезни, связанной с Helicobacter pyloriисточник [4], и псориазаисточник [7]. В одном из исследований препарат принимали под языкисточник [8], в другом — внутрь вместе с антибиотикамиисточник [4].

Сокращение GMDP встречается и в совсем другом значении — так называется профессиональная организация специалистов по разработке лекарств, поэтому часть статей, которые PubMed находит по этому запросу, к препарату отношения не имеетисточник [9]источник [10].

Да. По запросу о ГМДП и ликопиде PubMed находит 139 публикаций; 12 из них помечены как клинические исследования и 3 — как РКИисточник [11].

Обзор 2019 года по заболеваниям дыхательных путей отобрал 17 публикаций о 13 проспективных клинических исследованиях приемлемого, по оценке авторов, качества; слепым плацебо-контролируемым среди них было лишь одно. Авторы заключают, что ГМДП помогает при ОРВИ, гриппе, частых респираторных инфекциях, риносинусите и хроническом тонзиллите и снижает потребность в антибиотиках; заметная часть работ выполнена у детейисточник [3].

Отдельные работы:

• Helicobacter pylori. В рандомизированном исследовании у 128 пациентов с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки добавление ликопида к семидневной тройной терапии повышало частоту эрадикации с 81,8 до 88,2 % (анализ всех рандомизированных), а побочные эффекты при этом не учащалисьисточник [4]. В группах было по 27–34 человека, а статистической значимости различий в аннотации нет: при такой выборке разница в 6 процентных пунктов может быть случайной.
• Онкологические больные. В двойном слепом РКИ с плацебо у 63 пациентов ГМДП снижал активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови на 41–73 %, а на плацебо она выросла на 10 %источник [12]. Но ЛДГ — лабораторный маркер, а не клинический исход, а дозы в группах указаны несопоставимо: 0,5–1 мг в сутки и 1,5 мг/кг в сутки.
• Псориаз. У 86 пациентов с бляшечным псориазом клиническое излечение или улучшение отмечено у 98,2 %, полное излечение — у 24,4 %, а при наблюдении до 4 лет безрецидивный период удлинялсяисточник [7]. Контрольная группа в аннотации не описана.
• Туберкулёз лёгких. На фоне комбинированной терапии с ликопидом бактериовыделение прекратилось у 80 % больных; авторы пишут, что при обычном лечении таких эффектов не было, но численность групп не приводятисточник [5].
• Частые ОРЗ. 60 пациентов принимали ликопид под язык по 1 или 3 мг в сутки 14 дней; при 3 мг симптомы проходили быстрееисточник [8]. Группы без препарата не было, так что сравнивали одну дозу с другой, а не препарат с его отсутствием.

Ограничения. Почти все работы российские, небольшие, без описанного ослепления, с короткими сроками наблюдения. Крупных независимых плацебо-контролируемых РКИ с клиническими исходами мы не нашли.

Доклинические работы в основном объясняют, как ГМДП действует на клетки врождённого иммунитета.

• Макрофаги мышей. ГМДП напрямую, а не через T-клетки, усиливал на макрофагах молекулы, нужные для представления антигенов, и повышал их способность поглощать частицы; сами клетки захватывали мурамилпептид путём эндоцитозаисточник [1]. В сравнении с тамеритом и полиоксидонием ликопид так же стимулировал выработку интерлейкина-1 и ФНО неактивированными макрофагами и дополнительно усиливал её у клеток, уже стимулированных бактериальным эндотоксиномисточник [13].
• Клетки крови человека и мыши. ГМДП быстро запускал работу генов рецепторов NOD2 и TLR4 и ФНО-α, а позже — генов A20 и ATF3, которые сдерживают воспалениеисточник [6].
• Модель астмы у мышей. Пять внутрибрюшинных введений ГМДП до сенсибилизации аллергеном вдвое уменьшали приток нейтрофилов в лёгкие и снижали IgA в смыве из бронхов в 2,6 раза, а IgE в крови — в 2,2 раза. Но при введении вместе с аллергеном ГМДП, напротив, усиливал приток воспалительных клеток в лёгкиеисточник [14].
• Подавление иммунитета. В части опытов на мышах однократное введение ликопида усиливало иммуносупрессию, вызванную вирусом; повторные введения этот эффект предотвращалиисточник [15].

Эти работы показывают, что действие ГМДП двоякое и зависит от момента и условий введения. Напрямую переносить их на людей нельзя.

В клинических работах переносимость ликопида описывают как хорошую, но данных мало. В двойном слепом РКИ у онкологических больных побочных эффектов не наблюдалиисточник [12]. В исследовании у пациентов с Helicobacter pylori частота побочных эффектов в группах с ликопидом составила 5,9 и 7,4 % против 6,1 % при той же семидневной терапии без негоисточник [4]. Сводного разбора побочных эффектов по всем исследованиям в опубликованных работах нет.

Доклинические работы указывают на возможный вред, который у людей прицельно не изучали:

• мурамилпептиды могут не только усиливать, но и подавлять воспаление в зависимости от условийисточник [2];
• у мышей ГМДП, введённый одновременно с аллергеном, усиливал воспаление в лёгкихисточник [14] — как это соотносится с применением у людей с аллергией и астмой, неизвестно;
• у мышей однократное введение ликопида в ряде опытов усиливало иммуносупрессию, вызванную вирусом; авторы не считают это противопоказанием, поскольку в клинике препарат применяют повторноисточник [15].

Чего не знаем: безопасность при беременности и кормлении грудью, при аутоиммунных заболеваниях, при длительном применении и в сочетании с другими иммуноактивными средствами — в найденных работах данных нет.

Если вещество получено не как зарегистрированное лекарство, а как продукт «только для исследований», его подлинность, дозировка и чистота ничем не подтверждены.

Россия. Ликопид зарегистрирован как лекарственный препарат: в ГРЛС один действующий препарат — таблетки, держатель — российская компания «Пептек»источник [16]. В реестре он записан под международным названием глюкозаминилмурамилдипептид. «Пептек» называют производителем и в публикацияхисточник [4].

США и ЕС. Регистрации в FDA мы не нашли. Через EMA препарат не регистрировалсяисточник [17]; сведений о регистрации в отдельных странах ЕС тоже нет.

Спорт. В Запрещённом списке WADA ликопид прямо не назван, а класс S0 «Неодобренные субстанции» касается лишь веществ, не одобренных ни одним регулятором. Поскольку препарат зарегистрирован в России, запрещённым он, по-видимому, не считаетсяисточник [18], но статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Ближайшие родственники ликопида — другие мурамилпептиды, фрагменты бактериальных клеточных стенокисточник [2]. Его часто сравнивают с бактериальным липополисахаридом (ЛПС): оба вещества — «бактериальные сигналы» для врождённого иммунитета, но ЛПС действует через рецептор TLR4, а ГМДП — через NOD2источник [6]; в модели астмы у мышей их эффекты оказались сходно двоякимиисточник [14]. В опытах на макрофагах ликопид сравнивали с отечественными иммуномодуляторами тамеритом и полиоксидонием: на покоящиеся клетки они действовали одинаково, но только ликопид усиливал ответ клеток, уже активированных эндотоксином, а тамерит подавлял выработку цитокиновисточник [13].

Иммунная система распознаёт мурамилпептиды как признак бактерий и отвечает на них воспалением: в клетках человека ГМДП быстро усиливает выработку ФНО-α. Но вслед за этим включаются гены A20 и ATF3, которые воспаление ограничиваютисточник [6]. Итог зависит от того, когда и в каком окружении вещество попадает в организмисточник [2]. В модели астмы у мышей ГМДП, введённый заранее, смягчал аллергическое воспаление, а введённый вместе с аллергеном — усиливал егоисточник [14]. Поэтому слово «иммуномодулятор» не означает, что эффект всегда полезен: направление действия нужно проверять для каждой ситуации.