Гонадорелин

Гонадорелин — синтетический вариант гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), естественного гормона гипоталамуса из десяти аминокислот. Молекулярная формула — C55H75N17O13, молекулярная масса около 1182источник [8]. В литературе 1970–1990-х годов его называют лютеинизирующим рилизинг-гормоном, ЛГ-РГисточник [4]источник [9].

ГнРГ — верхнее звено репродуктивной оси. Он управляет выделением ЛГ и ФСГ гипофизом, а через них — работой половых желёз. Когда этот сигнал сбоит, развивается врождённый гипогонадотропный гипогонадизм: половое созревание не наступает, человек бесплоден, а если вдобавок нет обоняния, болезнь называют синдромом Кальмана. Это редкое состояние с разнообразными генетическими причинами — описаны мутации более чем в 30 генах; у 10–20 % мужчин репродуктивная функция со временем восстанавливается самаисточник [1].

Именно при этой болезни гонадорелин и применяют как лекарство: импульсное введение ГнРГ или схемы с гонадотропинами позволяют запустить половое созревание и добиться фертильности у большинства пациентовисточник [1]источник [2].

Гонадорелин легко спутать с его аналогами — их гораздо больше, и задачу они решают противоположную. Длительно действующие агонисты (трипторелин, нафарелин, лейпрорелин) и антагонисты (ганиреликс, цетрореликс) подавляют ось; их применяют при эндометриозе, раке предстательной железы и в программах ЭКОисточник [3]источник [7]источник [10]источник [11]. Подавляющее большинство из 43 380 публикаций в PubMed и 1164 зарегистрированных исследованийисточник [12]источник [13] посвящено именно аналогам, а не самому гонадорелину.

Да, но среди опубликованных работ нет отдельных клинических исследований именно гонадорелина — есть обзоры и работы, где он один из вариантов лечения. О ЛГ-РГ писали в NEJM ещё в 1977 годуисточник [4], а в 1990-х его аналоги уже применяли в репродуктивной медицинеисточник [14].

Гипогонадотропный гипогонадизм. По данным обзора о ведении врождённого гипогонадотропного гипогонадизма, импульсным введением ГнРГ или схемами с гонадотропинами фертильности удаётся добиться у большинства пациентов. Своевременное лечение улучшает не только половое развитие, но и состояние костей, обмен веществ и психологическое состояниеисточник [1].

Систематический обзор лечения мужчин. Метаанализ 103 исследований на 5328 мужчинах из 21 страны оценивал, как гонадотропины и ГнРГ запускают половое созревание. ГнРГ применяли в 29 исследованиях (28,2 %), ХГЧ — в 93 (90,3 %), ФСГ — в 37 (35,9 %); медиана длительности лечения и наблюдения — 18 месяцев. Объём яичек, размеры полового члена и уровень тестостерона достоверно росли более чем в 98 % анализов. Но ограничения серьёзные: препараты, дозы и показатели в исследованиях очень разные, результаты по одному ГнРГ отдельно не приведены, а авторы прямо пишут, что нужны формальные руководства и рандомизированные исследованияисточник [2].

Младенцы с врождённым дефицитом ГнРГ. В норме ось гипоталамус — гипофиз — гонады включается трижды: до рождения, в первые месяцы жизни («мини-пубертат») и в подростковом возрасте. При тяжёлом врождённом гипогонадотропном гипогонадизме нет ни одной из трёх волн импульсного выделения ГнРГ. Около половины таких мальчиков рождаются с микропенисом или неопустившимися яичками, а без мини-пубертата в яичках остаётся мало клеток Сертоли, и это ухудшает будущую фертильность. Обзор 2024 года отмечает, что в младенчестве диагноз часто пропускают, единого подхода к лечению нет, а данные о пользе раннего замещения получены в небольших сериях случаев — и касаются гонадотропинов, а не ГнРГисточник [15].

Познавательные функции. В работе о синдроме Дауна импульсная терапия ГнРГ улучшала когнитивные функции и связи в мозге у взрослых пациентов; сколько их было и как устроено исследование, в аннотации не сказано, а основная часть работы выполнена на мышахисточник [16].

Чего нет: исследований у людей с нормально работающей осью — ни для повышения тестостерона, ни для влечения, ни для фертильности. Нет и опубликованных данных о дозах гонадорелина у человека.

Доклинические работы объясняют, как устроен ритм выделения ГнРГ и почему он так важен.

• У мышей у нейронов, выделяющих ГнРГ, есть особый отросток — «дистальный дендрон», по которому сигнал идёт к окончаниям. Опыты с кальциевым сенсором показали, что ГАМК тормозит этот отросток через рецепторы ГАМК-B у 80–100 % самок и примерно у 70 % самцов и подавляет стимулирующее действие кисспептина. Возбуждающее действие у самок проявлялось непостоянно и сильнее всего — в фазе проэструсаисточник [5]. Значит, импульсы ГнРГ задаёт не один сигнал, а их сочетание.
• У мышей линии Ts65Dn (модель синдрома Дауна) после полового созревания выработка ГнРГ снижалась, и одновременно нарушались обоняние и познавательные функции; вмешательства, восстанавливавшие уровень ГнРГ, эти нарушения устранялиисточник [16].

Практический вывод для человека один: гонадорелин — часть тонко настроенной ритмической системы, и результат зависит не только от дозы, но и от режима введения. Переносить дозы и режимы с грызунов на людей нельзя, а данные о механизме не заменяют клинических исследований.

Прямых данных о безопасности почти нет. Систематический обзор 103 исследований у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом посвящён эффективности, и отдельных сведений о безопасности ГнРГ в нём нетисточник [2]. Обзор о ведении этой болезни отмечает, что лечение в большинстве случаев пожизненное, но перечня нежелательных явлений в аннотации не приводитисточник [1]; нет таких сведений и в обзоре о заместительной терапии у младенцевисточник [15]. Поэтому сказать, какие побочные эффекты и как часто бывают при импульсном введении гонадорелина, по опубликованным работам нельзя.

Косвенный сигнал даёт работа с длительно действующим аналогом ГнРГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо на 63 здоровых женщинах препарат снижал эстрадиол, и при этом появлялись субклинические депрессивные симптомы; чем сильнее снижался эстрадиол, тем больше уменьшался объём гиппокампаисточник [17]. Это другое вещество и другой режим — подавление, а не стимуляция оси, — но пример показывает, что вмешательство в эту систему затрагивает не только половые гормоны.

Чего не знаем о гонадорелине: период полувыведения и дозы у человека, последствия длительного применения, безопасность у людей без дефицита ГнРГ.

Отдельный риск — продукция «только для исследований». Она не проходит регистрацию, поэтому её подлинность, содержание действующего вещества, чистота и стерильность ничем не гарантированы. К тому же лечение гипогонадотропного гипогонадизма длительное и требует наблюдения врачаисточник [1].

США. Действующей инструкции FDA для гонадорелина мы не нашли, поэтому подтвердить его нынешний статус в США нельзя — его нужно сверить по базе FDA.

ЕС. Сведений о централизованной регистрации не нашлось; статус нужно сверить по реестру EMAисточник [18]. Аналоги ГнРГ — агонисты и антагонисты — при этом широко зарегистрированы и применяются при эндометриозе, раке предстательной железы и в программах ЭКОисточник [3]источник [10].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей о гонадорелине нетисточник [19]. Действующих свидетельств ЕАЭС на БАД или спортивное питание со словом «гонадорелин» в названии продукции тоже нетисточник [20].

Спорт. Статус гонадорелина в Запрещённом списке WADA по имеющимся данным определить нельзя; его нужно сверить по действующей редакции спискаисточник [21].

ХГЧ и другие гонадотропины действуют ниже по оси: они заменяют не ГнРГ, а сами ЛГ и ФСГ и стимулируют половые железы напрямую. В систематическом обзоре ХГЧ применяли в 90,3 % исследований, ФСГ — в 35,9 %, ГнРГ — в 28,2 %; сперматогенез удавалось запустить у 86 % при сочетании ХГЧ с ФСГ и у 40 % при одном ХГЧисточник [2].

Агонисты ГнРГ (трипторелин, лейпрорелин, нафарелин) при длительном введении подавляют ось. В метаанализе четырёх исследований они уменьшали диаметр эндометриоидных кист на 1,17 смисточник [3]источник [7], а в онкологии на этом основана андрогенная депривацияисточник [11].

Антагонисты ГнРГ (ганиреликс, цетрореликс) блокируют рецептор быстро и без начального подъёма гормонов. В программах ЭКО они предотвращают преждевременный выброс ЛГ. В исследовании на 355 женщинах схема с ганиреликсом была в среднем на 17 дней короче схемы с трипторелином при сходной частоте беременностейисточник [10], а в исследовании на 185 пациентках цетрореликс и ганиреликс оказались одинаково эффективныисточник [22]. Появились и антагонисты для приёма внутрьисточник [23].

Данных об этом нет. Всё, что известно о повышении тестостерона и запуске полового созревания под действием ГнРГ, получено у пациентов с врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом, то есть там, где собственного гормона не хватаетисточник [1]источник [2]. Исследований у мужчин с нормально работающей осью в опубликованных работах нет, как нет и данных о дозах гонадорелина для человека.

Есть и физиологическая причина для осторожности. Эффект зависит от ритма: ось поддерживает импульсное выделение гормонаисточник [1], а длительная, неритмичная стимуляция теми же сигналами даёт обратный результат. Именно так длительно действующие аналоги ГнРГ подавляют выработку половых гормонов при эндометриозе и раке предстательной железыисточник [3]источник [11]. Что даст самостоятельное введение гонадорелина человеку без дефицита ГнРГ, по имеющимся данным сказать нельзя.