Кортексин

Кортексин — препарат, созданный и применяемый в основном в России. Это не одно вещество, а комплекс полипептидов: биохимики описывают его как средство, содержащее гидролизованные пептиды мозгаисточник [1], клиницисты — как цитопротекторный нейропептидный препаратисточник [3]. Точный состав смеси в статьях не раскрыт. Исследователям удалось выделить из Кортексина пептидную фракцию гораздо более простого состава, которая сохраняла его активность в опытах с ферментамиисточник [1], — значит, в исходном препарате много компонентов, роль которых неизвестна.

В исследованиях его вводили внутримышечно, обычно курсами по 10 днейисточник [6]источник [4]. Применение изучали прежде всего у взрослых с ишемическим инсультомисточник [3] и хронической ишемией мозгаисточник [7], у пациентов с когнитивными нарушениями после COVID-19источник [8] и у детей первого года жизни с последствиями гипоксического поражения нервной системыисточник [9]. Российские обзоры упоминают его также при тикахисточник [10] и нарушениях развития речи у детейисточник [11].

Клинические работы, о которых здесь идёт речь, опубликованы в одном российском журнале — «Журнале неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова»источник [3]источник [8]. По запросу «Cortexin» PubMed находит 218 публикаций, из них 33 отмечены как клинические исследования и 18 — как РКИисточник [12]. Но в выдачу попадают и работы о коре головного мозга, никак не связанные с препаратом, — например, исследование силовых тренировок у пожилых женщинисточник [13], — поэтому реальное число исследований Кортексина меньше.

Да, но качество исследований в основном низкое. Работы, аннотации которых доступны, можно разделить на три группы.

Рандомизированные и плацебо-контролируемые. В многоцентровом двойном слепом исследовании 272 пациента с ишемическим инсультом получали два курса Кортексина, один курс и затем плацебо или два курса плацебо; лечение длилось 70 дней. Авторы пишут о «высокой эффективности и безопасности» и о лучшем результате при двух курсах, но ни численности групп, ни главного показателя, ни величины эффекта аннотация не называетисточник [3]. В рандомизированном сравнении у 40 пациентов в раннем восстановительном периоде инсульта Кортексин уступил препарату Целлекс: по шкале NIHSS 5 против 3 баллов, по MMSE 22 против 24 баллов; группы плацебо не былоисточник [4]. У детей до года с гипоксическим поражением нервной системы после двух курсов Кортексина миотонический и гипертензионно-гидроцефальный синдромы встречались реже и были слабее, но в аннотации расходятся цифры (обследованы 323 ребёнка, в двух группах — 117 и 98), а плацебо и ослепление не упомянутыисточник [9].

С группой сравнения, без описанной рандомизации. У 90 пациентов с острым инсультом неврологический дефицит полнее уменьшался в группе, получавшей Кортексин вместе с ранней вертикализацией, чем у получавших только вертикализацию или только базовую терапиюисточник [6]. У 109 пациентов с когнитивными нарушениями после COVID-19 в группе Кортексина (52 человека) внимание и слухоречевая память улучшились больше, чем в группе сравнения (57 человек); как распределяли пациентов, аннотация не сообщаетисточник [8].

Без контрольной группы. Из всероссийского скрининга, охватившего 50 000 пациентов с хронической ишемией мозга, проанализированы данные 500 человек: на фоне 10-дневного курса описано улучшение неврологических, когнитивных и эмоциональных показателейисточник [7]. У 30 пациентов 18–45 лет после инсульта балл MoCA вырос с 25,1 до 28,4 к концу второго курсаисточник [14].

Общие ограничения: выборки малы, дизайн открытый, в большинстве работ нет плацебо, а протоколы заранее не регистрировалиисточник [2]. Без плацебо нельзя отделить действие препарата от естественного восстановления после инсульта, которое и само идёт в первые недели и месяцы.

Доклинических работ немного, и они касаются защиты нервной ткани, а не памяти.

• Ферменты и культура нейронов. Кортексин подавлял каспазу-8 мозга и слабее влиял на другие протеазы; и он, и выделенная из него пептидная фракция уменьшали гибель нейронов в культуре при токсическом действии глутамата. Авторы связывают защитное действие именно с подавлением каспазы-8источник [1].
• Высокая глюкоза. В культуре чувствительных нейронов спинномозговых ганглиев крысы высокая концентрация глюкозы снижала интегральный показатель жизнеспособности клеток до 0,18 от нормы, а в присутствии Кортексина в концентрации 40 мкг/мл — только до 0,66; эффект зависел от концентрацииисточник [5]. Авторы видят в этом повод для опытов на животных с диабетической нейропатией.
• Травма лицевого нерва. У 21 кролика с пережатой ветвью лицевого нерва и Кортексин, и метилпреднизолон по сравнению с физраствором уменьшали гистологические признаки повреждения нерва. По данным электромиографии разницы между группами не было, и Кортексин не превзошёл метилпреднизолонисточник [15].

Ограничения: опыты в пробирке не показывают, попадают ли действующие пептиды в мозг после внутримышечной инъекции; модель на кроликах мала (по 7 животных в группе), а гистология и функция нерва в ней разошлись. Опытов на животных, где проверяли бы влияние Кортексина на память и обучение, в найденных работах нет.

Систематических данных о безопасности нет. Инструкции FDA у препарата нет, а в аннотациях исследований побочные эффекты описаны лишь общими словами: авторы называют Кортексин безопасным и хорошо переносимымисточник [3]источник [14], а в исследовании после COVID-19 пишут, что в основной группе нежелательных явлений не былоисточник [8]. Как часто встречались отдельные побочные эффекты, сколько участников выбыло и чем переносимость отличалась от плацебо, в аннотациях не сказано.

Чего не знаем:

• насколько постоянен состав от партии к партии: это сложная смесь пептидов из ткани мозга, активные компоненты которой не установленыисточник [1];
• каковы риски у детей первого года жизни, которым препарат вводили двумя курсамиисточник [9], — данные о переносимости в аннотации не приведены;
• что происходит при повторных курсах: детям вводили два курса с интервалом 3 месяцаисточник [9], взрослым после COVID-19 — 20-дневный курсисточник [8], но отдалённые последствия не прослеживались;
• как Кортексин взаимодействует с другими лекарствами и безопасен ли при беременности — в опубликованных работах сведений нет.

Если небольшие открытые работы не сообщают о вреде, это ещё не доказывает безопасность: редкие и отсроченные побочные эффекты такие исследования не выявляют, а без заранее зарегистрированных протоколов нельзя проверить, все ли нежелательные явления учтены и опубликованыисточник [2].

Кортексин зарегистрирован в России как лекарство для инъекцийисточник [16], поэтому основной практический риск связан с применением без врача и с препаратами сомнительного происхождения: подлинность, стерильность и содержание действующих веществ у продукции, полученной в обход аптек, ничем не гарантированы.

Россия. Кортексин зарегистрирован как лекарство и отпускается по рецепту: в ГРЛС 2 действующих препарата (с учётом форм выпуска), оба зарегистрированы в 2022 году, держатель — компания «Герофарм»источник [16]. Форма — лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Ещё один препарат недействующий — прежний лиофилизат только для внутримышечного введения: срок его регистраций 2009 года истёкисточник [16]. Показания, противопоказания и возрастные ограничения указаны в инструкции.

США и ЕС. Как лекарство не зарегистрирован: в реестре EMA его нетисточник [17], а в ClinicalTrials.gov, где регистрируют в том числе исследования для FDA, нет ни одной записи о нёмисточник [2].

Спорт. Поскольку препарат зарегистрирован в России, класс S0 «Неодобренные субстанции» к нему, по-видимому, не относится, но в списке есть широкие классы пептидов и факторов роста, поэтому спортсменам статус нужно сверить по действующей редакции спискаисточник [18].

Прямых сравнений немного. В рандомизированном исследовании у пациентов после инсульта Кортексин (10 мг внутримышечно 10 дней) сравнивали с препаратом Целлекс (0,1 мг подкожно 10 дней): с Целлексом показатели по шкалам NIHSS и MMSE улучшились сильнее, а по мобильности и лобной дисфункции различий не былоисточник [4]. В опыте на кроликах с травмой лицевого нерва его сравнивали с метилпреднизолоном: оба превосходили физраствор по гистологии, но не по функции нерваисточник [15]. В российских педиатрических обзорах Кортексин упоминается рядом с гопантеновой кислотой и топираматом при лечении тиковисточник [10]. Сравнений с плацебо по памяти и мышлению, выполненных по современным стандартам, найти не удалось.

Это не изучено. Все клинические работы, разобранные здесь, выполнены на больных: при ишемическом инсультеисточник [3], хронической ишемии мозгаисточник [7], когнитивных нарушениях после COVID-19источник [8], у детей с гипоксическим поражением нервной системыисточник [9]. Даже у этих пациентов результаты не слишком надёжны. Переносить их на здоровых людей тем более нельзя: улучшение при восстановлении после инсульта ничего не говорит о действии препарата на неповреждённый мозг. К тому же почти во всех этих работах Кортексин добавляли к основному лечению, а улучшение по шкалам могло объясняться и им, и реабилитацией, и естественным течением болезниисточник [6].