Церебролизин

Церебролизин — не отдельное вещество, а смесь низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которую получают из белков мозга свиньиисточник [1]источник [3]. Поэтому у него нет единой химической формулы и аминокислотной последовательности. Препарат относят к пептидергическим средствам с нейротрофическим действием: в опытах на животных он действовал подобно факторам роста нервной ткани, которые поддерживают выживание и развитие нейроновисточник [5]. Авторы клинических работ называют его плейотропным нейропротектором, то есть средством, которое, по их мнению, защищает мозг сразу несколькими путямиисточник [8].

Церебролизин применяют давно, в основном в неврологии: при деменцииисточник [5], ишемическом инсультеисточник [10] и черепно-мозговой травме — авторы метаанализа называют его препаратом, одобренным для лечения ЧМТ, не уточняя странуисточник [1]. При остром инсульте его широко применяют в России, Восточной Европе, Китае, других странах Азии и бывшего СССРисточник [3]. Взрослым препарат вводят внутривенно; в исследованиях — по 10–30 мл в сутки на протяжении 10–30 днейисточник [10]источник [11]источник [12]. Спонсор крупного наблюдательного регистра при инсульте на 1851 пациента — фармацевтическая компания Ever Neuro Pharmaисточник [13].

В PubMed о Церебролизине 675 публикаций: 91 отмечена как клиническое испытание, 62 — как РКИ, 220 работ выполнены только на животныхисточник [14]. В ClinicalTrials.gov 43 регистрацииисточник [15]. Исследований на людях много, но само их число не делает данные надёжными: важны размер испытаний, их качество и согласованность.

Да, контролируемых исследований много, но их результаты неоднородны.

Деменция и когнитивные нарушения. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) при болезни Альцгеймера 192 пациента 4 недели получали внутривенно Церебролизин или плацебо. Через 12 недель общая клиническая оценка (CIBIC+) была лучше в группе препарата: «ответивших» 76 % против 57 %. Но группы исходно различались по возрасту и частоте галлюцинаций, а о различиях по когнитивной шкале ADAS-Cog аннотация не сообщаетисточник [2]. Метаанализ при сосудистых когнитивных нарушениях нашёл малое или умеренное улучшение когнитивных функций, но из-за неоднородности испытаний счёл ненадёжными как положительные, так и отрицательные выводыисточник [16].

Ишемический инсульт. Отдельные двойные слепые РКИ показали преимущество над плацебо: CARS — по функции руки на 90-й деньисточник [10], РКИ на 60 и 100 пациентах — по шкале NIHSS, но не по тесту MMSEисточник [17]источник [11]. Авторы CARS сами называют работу поисковой и просят подтверждения в крупном РКИисточник [10].

Систематические обзоры Кокрейн, куда включали РКИ с началом лечения в первые 48 часов, осторожнее. По версии 2023 года (7 РКИ, 1773 участника) Церебролизин и сходный с ним Кортексин, вероятно, почти не влияют на смертность (ОР 0,96; 95 % ДИ 0,65–1,41; умеренная достоверность), а об исходе «смерть или зависимость от посторонней помощи» не сообщило ни одно испытание. Риск систематических ошибок в большинстве работ оценён как неясный, по неполноте данных — как высокий в четырёх из семи; три многоцентровых исследования поддерживал производительисточник [3]. Версия 2017 года заключила, что клиническая польза при остром инсульте не доказанаисточник [4]; выводы более поздних версий в доступных аннотациях обрезаны, но по смертности результат тот жеисточник [18].

Другие состояния. В пилотном РКИ при субарахноидальном кровоизлиянии (50 человек) исход через 6 месяцев не улучшилсяисточник [8], хотя метаанализ по этому состоянию указывает на снижение смертности и призывает провести более крупные РКИисточник [19]. Метаанализ при черепно-мозговой травме (10 работ, 8749 пациентов, включая ретроспективные) нашёл улучшение по шкалам Глазго, но не по смертностиисточник [1]. В РКИ у недоношенных детей из группы риска при еженедельных инъекциях в дополнение к ранней помощи к 12 месяцам с оценкой крупной моторики не справились 10 детей (33 %) против 21 (70 %); плацебо не применялиисточник [20].

Доклинических работ много — в PubMed 220 публикаций только на животныхисточник [14]; здесь разобраны лишь некоторые.

В культуре клеток феохромоцитомы крысы (PC12), которые используют как модель нейронов, Церебролизин уже через сутки вызывал признаки дифференцировки — клетки увеличивались и образовывали отростки — и повышал их выживаемость в среде без сыворотки: в концентрации 100 мкг/мл доля клеток в апоптозе снижалась с 32 до 10 %. У Семакса в том же опыте такого трофического действия не былоисточник [6].

У мышей, которым 14 дней вводили кетамин (модель нарушений, сходных с шизофренией), Церебролизин устранял тревожное поведение и нарушения памяти, восстанавливал выработку АТФ и уровень активных форм кислорода в гиппокампе и повышал содержание белков CREB и PGC-1αисточник [7].

Авторы метаанализа пишут, что нейропротективные и нейровосстановительные свойства препарата показаны во многих опытах на клетках и животныхисточник [1]. Но переносить эти данные на людей трудно: состав смеси сложен, и из опубликованных работ не ясно, какие компоненты отвечают за эти эффекты. К тому же успехи на грызунах при инсульте и деменции до сих пор плохо предсказывали результат у людей.

В отдельных РКИ Церебролизин переносился так же, как плацебо. При болезни Альцгеймера нежелательные явления были у 64 % получавших препарат и у 73 % получавших плацебо; самые частые — головная боль, головокружение, снижение массы тела и тревожностьисточник [2]. В CARS безопасность была сопоставима с плацебоисточник [10], при субарахноидальном кровоизлиянии тяжёлых побочных эффектов и смертей, связанных с препаратом, не былоисточник [8].

Объединённые данные менее однозначны. В кокрейновском обзоре 2017 года по острому инсульту общее число людей с нежелательными явлениями не различалось (308 из 667 против 307 из 668), как и число серьёзных явлений, но несмертельных серьёзных явлений при Церебролизине было больше: 20 из 667 против 8 из 668 (ОР 2,47; 95 % ДИ 1,09–5,58; данные умеренного качества)источник [4]. В обновлении 2020 года число людей с серьёзными нежелательными явлениями тоже не различалось (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,81–1,65); остальные данные о безопасности в доступной аннотации обрезаныисточник [18].

Ограничения и пробелы:

• в большинстве работ лечение длилось 10–30 дней; о повторных курсах есть лишь описания клинического опытаисточник [5];
• это биологический продукт сложного состава из мозга свиньи; аллергические реакции и контроль сырья в аннотациях исследований не обсуждаются;
• у детей есть РКИ при недоношенности, но побочные эффекты в его аннотации не описаныисточник [20]; безопасность при беременности и в сочетании с другими лекарствами по опубликованным работам оценить нельзя.

У ампул из неофициальных источников нет гарантии подлинности, стерильности и правильного хранения; противопоказания и предупреждения — в официальной инструкции зарегистрированного препарата.

Россия. Церебролизин зарегистрирован как рецептурное лекарство: в ГРЛС один действующий препарат — раствор для инъекций, держатель — австрийская компания «ЭВЕР Нейро Фарма»источник [21]. Отменённых или истёкших регистраций нет.

ЕС. Централизованной регистрации через EMA нетисточник [22]. Препарат зарегистрирован на национальном уровне в ряде европейских стран и шире всего применяется в Восточной Европеисточник [9]; статус в конкретной стране нужно сверять по её реестру.

США. FDA препарат не одобряло, инструкции FDA для него нет. Испытания Церебролизина зарегистрированы в ClinicalTrials.govисточник [15], но это не означает одобрения.

Спорт. В Запрещённом списке WADA Церебролизин прямо не назван, а под класс S0 «Неодобренные субстанции» он не подпадает, поскольку зарегистрирован в ряде стран. Актуальный статус нужно сверить по действующей редакции спискаисточник [23].

Церебролизин часто сравнивают с другими ноотропами и нейропротекторами. В опыте на клетках PC12 он, в отличие от Семакса, действовал как прямой трофический фактор — поддерживал выживание и дифференцировку клеток; авторы заключили, что Семакс защищает клетки другими путямиисточник [6]. Во вьетнамском наблюдательном исследовании препарат сравнивали с другими ноотропами и их комбинациейисточник [12], но без рандомизации такое сравнение ненадёжно.

В метаанализе при сосудистых когнитивных нарушениях величина эффекта Церебролизина оказалась в одном ряду с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, мемантином, физическими упражнениями и когнитивной реабилитацией — малой или умереннойисточник [16]. Кокрейновский обзор 2023 года рассматривает вместе с Церебролизином церебролизиноподобное средство Кортексин — в обзор вошло одно его РКИ на 272 участникаисточник [3]. При инсульте Церебролизин изучали и в сочетании с другими средствами, например с dl-3-n-бутилфталидомисточник [24].

Число исследований само по себе не определяет уровень. Церебролизин здесь оценивается как ноотроп, а на здоровых людях его не изучали. Даже у больных данные о памяти и мышлении противоречивы: при болезни Альцгеймера улучшилась общая клиническая оценка, но об эффекте по когнитивной шкале не сообщаетсяисточник [2], а при инсультеисточник [11] и субарахноидальном кровоизлиянииисточник [8] когнитивные тесты не отличались от плацебо. При остром инсульте кокрейновский обзор семи РКИ не нашёл влияния на смертность, а исход «смерть или зависимость» ни в одном испытании не приведёнисточник [3]. Положительные РКИ небольшие, и их авторы сами просят подтвержденияисточник [10]. Регистрации FDA или EMA, для которой понадобились бы крупные испытания III фазы, у препарата нет.