Кардарин (GW501516)

Кардарин — это вещество с лабораторным кодом GW501516 (встречается также запись GW1516); молекулярная формула C21H18F3NO3S2, молекулярная масса около 453,5источник [9]. Это не пептид и не стероид, а малая молекула, которая включает PPARδ — один из трёх ядерных рецепторов семейства PPAR. Эти рецепторы работают переключателями генов энергетического обмена: агонистами PPARα (фибратами) снижают липиды, агонистами PPARγ (глитазонами) лечат сахарный диабет 2 типа, а агонисты PPARδ до лекарства так и не дошлиисточник [10].

Соединение разрабатывала фармацевтическая компания для лечения дислипидемии: первая публикация о введении PPARδ-агониста человеку вышла в 2007 годуисточник [5], а исследования были зарегистрированы в ClinicalTrials.gov в 2003–2004 годах, включая исследование II фазы с участием 424 человекисточник [11]. Результаты этих исследований опубликованы не былиисточник [12].

В спортивной среде вещество известно под названиями «кардарин» и «эндуробол» — как средство «для выносливости». Славу эту принесли не клинические исследования, а работа 2008 года о том, как GW501516 и другой модулятор обмена, AICAR, влияют на выносливость лабораторных животных: оба вещества перестраивали обмен в мышцах и заставляли их активнее сжигать жирные кислотыисточник [4]. Их стали называть «таблетками вместо нагрузки»источник [13], обзоры по допингу предсказывали, что спортсмены за них возьмутсяисточник [14], и в 2009 году GW501516 внесли в Запрещённый список WADAисточник [4]. Сегодня кардарин попадается прежде всего в нелегальных продуктах: при проверке изъятых в Европе препаратов для спорта он вошёл в пятёрку самых частых находокисточник [15].

Да, но совсем не по тому поводу, ради которого его покупают. Все рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) были о липидах крови и обмене веществ, а не о выносливости, силе или массе тела.

• Здоровые добровольцы, 2 недели. Первое введение PPARδ-агониста человеку: плацебо (6 человек), 2,5 мг (9 человек) и 10 мг (9 человек) один раз в сутки. ЛПВП вырос в обеих группах препарата, а на плацебо снизился на 11,5 %; триглицериды скорее снижались, а после жирной пищи выводились быстрееисточник [5].
• Мужчины с избыточным весом, 2 недели. Двойное слепое исследование в трёх группах по шесть человек: 10 мг кардарина, агонист PPARα или плацебо. На кардарине триглицериды натощак снизились на 30 %, аполипопротеин B — на 26 %, холестерин ЛПНП — на 23 %, инсулин — на 11 %; содержание жира в печени уменьшилось на 20 %источник [7].
• Мужчины с дислипидемией и абдоминальным ожирением, 6 недель. Перекрёстное исследование с плацебо у 13 человек, доза 2,5 мг в сутки: снизились триглицериды, свободные жирные кислоты и аполипопротеины B-100 и B-48, повысился ЛПВПисточник [16].
• Самое крупное исследование, 12 недель. 268 человек с низким ЛПВП получали 2,5, 5 или 10 мг либо плацебо. ЛПВП вырос до 16,9 %, аполипопротеин A-I — до 6,6 %; ЛПНП снизился на 7,3 %, триглицериды — на 16,9 %, аполипопротеин B — на 14,9 %источник [1].

Чего в этих работах нет: работоспособности, силы, мышечной и жировой массы, веса. Главным показателем везде были анализы, а не инфаркты, инсульты или смерти, так что даже про липиды неизвестно, оборачивается ли хороший анализ пользой для здоровья.

Риск опухолей эти исследования оценить тоже не могли: за 2–12 недель его не увидишь. Поэтому молчание о раке у участников ничего не говорит о безопасности — тем более когда у животных опухоли росли быстрееисточник [3].

Опыты с кардарином делятся на три группы.

• Мышцы и обмен веществ. В культуре мышечных клеток человека GW501516 заставлял клетки активнее захватывать и сжигать жирные кислоты и забирать глюкозу, причём часть эффектов шла через PPARδ, часть — через AMPKисточник [6]. Спортивный интерес вырос из работы 2008 года о том, как GW501516 и AICAR влияют на выносливость лабораторных животных: оба усиливали сжигание жиров и перестраивали мышечную тканьисточник [4]. У крыс с моделью гестационного диабета соединение снижало глюкозу натощак и инсулинорезистентностьисточник [17].
• Сосуды и воспаление. На клетках и грызунах агонист PPARδ уменьшал воспаление в стенке сосудаисточник [18] и помогал артериям расслаблятьсяисточник [19], а нагруженные им наночастицы уменьшали атеросклеротические бляшки у мышейисточник [20].
• Опухоли. У мышей линии Apc(Min/+), генетически предрасположенных к аденомам кишечника, GW501516 ускорял рост опухолей, а при удалении гена PPARδ этот эффект пропадал; само удаление гена тоже замедляло рост аденом. В клетках рака толстой кишки включение PPARδ усиливало выработку VEGF, который помогает опухолевым клеткам выживать. Авторы считают это поводом для тревоги, если агонисты PPARδ станут применять у людей с высоким риском колоректального ракаисточник [3]. В клетках рака печени человека HepG2 вещество за 72 часа тем сильнее увеличивало число клеток и выработку ЦОГ-2, чем выше была дозаисточник [8].

Ограничения очевидны: это мыши и клетки, а линия Apc(Min/+) к опухолям предрасположена наследственно, так что риск для здорового человека по ней не оценишь. Но ведь и слава «вещества для выносливости» выросла из опытов на тех же лабораторных животных.

Подробно фармакокинетику у человека никто не описывал: ни периода полувыведения, ни биодоступности, ни максимальных концентраций в опубликованных работах нет. Известно, что в клинических исследованиях соединение принимали внутрь раз в сутки по 2,5–10 мгисточник [5]источник [1] — значит, через рот оно работает. При этом авторы работы с наночастицами отмечают: вещество плохо растворяется в воде и плохо всасывается, и это мешало его разработкеисточник [20].

У лошадей, которым соединение давали для отработки допинг-контроля, в плазме находили и его само, и четыре продукта превращения, причём само вещество держалось дольше всего — около неделиисточник [21]. Но долго обнаруживается — не значит долго действует, да и на человека эти сроки не переносятся.

Главный вопрос безопасности кардарина — опухоли, и ответа для человека на него нет.

Что показали опыты. У мышей, наследственно предрасположенных к опухолям кишечника, GW501516 ускорял их рост; авторы предупреждают, чем агонисты PPARδ грозят людям с высоким риском колоректального ракаисточник [3]. В клетках рака печени человека вещество ускоряло деление клеток и повышало выработку ЦОГ-2источник [8]. Обзор по этому классу приводит заявление FDA: у многих поданных в агентство лигандов PPAR в исследованиях канцерогенности опухолей становилось больше; про GW501516 отдельно там не сказаноисточник [22].

О чём нигде не сказано. Прямо о том, что разработку GW501516 остановили из-за опухолей, в аннотациях не говорится; известно лишь, что все исследования зарегистрированы в 2003–2004 годах, а результаты так и не опубликованыисточник [12]. Нет и обычных длительных исследований канцерогенности именно этого вещества.

У людей. Самое длительное исследование продолжалось 12 недельисточник [1], остальные — 2–6 недельисточник [5]источник [7]; как часто были побочные эффекты, в аннотациях не сказано. Чтобы заметить опухоли, таких сроков мало.

Нелегальные продукты. В европейском надзоре кардарин — одна из пяти самых частых находок; часть образцов была передозирована, а 24 % продавали как пищевые добавки, так что покупатель и не знал, что принимает незарегистрированное лекарственное веществоисточник [15]. Описан случай, когда у мужчины, принимавшего добавки с RAD-140, MK-677, кардарином и незаявленными гормонами, выросла грудь и упал тестостерон; после отмены всё прошло, но какое вещество виновато, сказать нельзяисточник [23].

США и ЕС. Кардарин не зарегистрирован как лекарство: разработка не вышла за пределы исследований II фазы, зарегистрированных в 2003–2004 годахисточник [11]источник [12], в реестре EMA его нетисточник [24]. Предупреждений регуляторов именно о GW501516 не нашлось; есть лишь общее заявление FDA: у многих лигандов PPAR в исследованиях канцерогенности опухолей становилось большеисточник [22]. Продукты под этим названием надзорные лаборатории считают незаконными лекарственными препаратамиисточник [15].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей о кардарине нетисточник [25].

Спорт. GW501516 внесён в Запрещённый список WADA в 2009 году вместе с AICARисточник [4]. Он относится к классу гормонов и модуляторов обмена веществисточник [21], которые запрещены всегда — и в соревновательный период, и вне егоисточник [26]. В скачках и конном спорте его применение также запрещеноисточник [21]. Действующую формулировку нужно сверить по текущей редакции списка.

Кардарин — агонист одного из трёх рецепторов PPAR. Агонисты PPARα (фибраты) снижают триглицериды и повышают ЛПВП; агонисты PPARγ (глитазоны) ослабляют инсулинорезистентность, но прибавляют жир; агонисты PPARδ учат мышцы активнее сжигать жирыисточник [22]. Двойные агонисты PPARα/γ пытались создать не раз, но разработку сворачивали из-за прибавки веса, отёков, роста креатинина, инфарктов и инсультовисточник [22] — наглядный пример того, как обещания этого класса не доходят до регистрации. В спорте кардарин обычно ставят рядом с AICAR: оба называют «таблетками вместо нагрузки», и оба внесены в Запрещённый список WADA в 2009 годуисточник [4]. Выполнима ли сама идея заменить нагрузку таблеткой, до сих пор спорятисточник [27].

Того, что он вызывает рак у человека, никто не показал, но и проверить это было негде: исследования на людях шли не дольше 12 недельисточник [1]. Опыты настораживают: у мышей, предрасположенных к опухолям кишечника, GW501516 ускорял рост опухолейисточник [3], а клетки рака печени под его действием делились быстрееисточник [8]. Обо всём классе FDA сообщало так: у многих лигандов PPAR в исследованиях канцерогенности опухолей становилось большеисточник [22]. Прямо о том, что разработку свернули именно из-за опухолей, нигде не сказано. Точнее всего будет так: у животных рост опухолей ускорялся, а риск для человека никто не оценил.

Так стали говорить после работы 2008 года о влиянии GW501516 и AICAR на выносливость лабораторных животныхисточник [4] и обзоров о «таблетках вместо нагрузки» — веществах, которыми пытаются повторить то, что делает с мышцами тренировка: прибавить митохондрий, заставить активнее сжигать жирыисточник [13]. У людей GW501516 и правда повышал долю пищевого жира, сгорающего в организмеисточник [7]. Но ни в одном исследовании на людях не измеряли ни работоспособность, ни время до утомления, ни мышечную массу. А сдвиг в биохимии — ещё не прибавка выносливости.