Тимоген

Тимоген — синтетический дипептид, то есть молекула всего из двух аминокислот: L-глутаминовой кислоты и L-триптофана (Glu-Trp)источник [9]. В PubChem вещество описано под названием оглуфанид: молекулярная формула C16H19N3O5, молекулярная масса около 333источник [1]. Такой дипептид встречается и в природе: исследователи называют его естественнымисточник [8], а у мышей Glu-Trp нашли среди веществ, концентрация которых в тканях плода зависит от микрофлоры материисточник [10].

Тимоген создали в России как иммуномодулятор — средство, которое, по замыслу разработчиков, приводит работу иммунной системы в норму. В 1992 году его описывали как новый иммуномодулирующий препарат отечественного производстваисточник [5]. Он относится к группе пептидных «биорегуляторов», которые их авторы предлагали применять при самых разных состояниях — от воспалительных болезней и стоматологии до профилактики старенияисточник [11]источник [12]. Обзор 2009 года отмечает, что подобные препараты десятилетиями применялись в странах бывшего социалистического лагеря, но почти неизвестны на Западеисточник [7].

На Западе тот же дипептид изучали под кодом IM862 — уже не как иммуномодулятор, а как средство, тормозящее рост сосудов опухолиисточник [8]. В аннотации исследования III фазы состав IM862 назван иначе — «L-глутамин-L-триптофан»источник [3], однако в аннотации II фазы указан именно L-глутамил-L-триптофанисточник [8], и формуле из PubChem соответствует как раз он.

Да, но качество большинства работ невысокое. Поиск в PubMed по тимогену, оглуфаниду и Glu-Trp в сочетании с иммунологическими терминами даёт 123 публикации, из них 8 помечены как клинические исследования и 3 — как РКИисточник [4]; при этом часть выдачи вообще не о тимогенеисточник [13].

Российские работы. В основном это небольшие исследования 1990-х годов, в которых тимоген добавляли к обычному лечению:

• 46 женщин с острым эндомиометритом, обострением хронического сальпингоофорита и гнойными тубоовариальными образованиями: авторы описывают нормализацию числа T- и B-лимфоцитов и выраженный клинический эффектисточник [5];
• 33 пациента с хроническим гнойно-обструктивным бронхитом: улучшение показателей T-клеточного иммунитета и неспецифической защиты и, по оценке авторов, более высокая эффективность леченияисточник [6];
• больные деструктивным туберкулёзом лёгких: стимуляция T-клеточного звена, закрытие полостей распада и прекращение бактериовыделения; численность групп в аннотации не указанаисточник [14].

Самое строгое по дизайну российское исследование — двойное слепое РКИ с плацебо у пожилых пациентов перед операцией по поводу опухолей брюшной полости и забрюшинного пространства. Тимоген вводили интраназально 7 дней до операции; по данным авторов, он восстанавливал показатели клеточного иммунитета, уменьшал число послеоперационных осложнений и сокращал послеоперационный периодисточник [2]. Однако число участников и величина эффекта в аннотации не приведены.

Испытания IM862. В исследовании II фазы у 25 пациентов с метастатическим раком почки объективных ответов опухоли не было: у 8 болезнь стабилизировалась, у 17 прогрессировалаисточник [8]. В двойном слепом РКИ III фазы у 202 ВИЧ-положительных пациентов с саркомой Капоши частота ответа составила 23 % против 21 % на плацебо — разница статистически незначимаисточник [3]. В ранних неконтролируемых испытаниях при той же болезни ответ наблюдали у 36 % пациентов, но, по мнению авторов, эту цифру отчасти обеспечила одновременная антиретровирусная терапия, которая сама вызывала стойкое уменьшение опухолиисточник [3]. Это наглядный пример того, как исследования без контрольной группы переоценивают эффект.

Ограничения. В российских работах рандомизация и ослепление, как правило, не описаны, оцениваются в основном лабораторные показатели, а не клинические исходы, выборки малы, независимых повторений нет. Испытания IM862 выполнены строже, но в них проверяли противоопухолевое действие, а не влияние на иммунитет.

Найденных опытов на животных немного, и почти все они описаны кратко.

• У самок крыс, которые 12 месяцев получали с питьевой водой радиоактивные стронций-90 и цезий-137, тимоген, который вводили по 5 мкг на животное пятидневными курсами раз в месяц, уменьшал общее число опухолей и злокачественных новообразований. У крыс, получавших только тимоген, авторы отметили большую продолжительность жизни, более медленное старение и меньше опухолейисточник [15].
• У морских свинок, заражённых иерсиниями (Yersinia enterocolitica), тимоген по 10 мкг/кг в течение 4 дней ослаблял поликлональный иммунный ответ и аутоиммунные реакции, повышал неспецифическую сопротивляемость и уменьшал распространение возбудителя по органам. При этом на одну из форм иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа) он влиял по-разному в зависимости от серовара бактерииисточник [16].
• Для дипептида под кодом IM862 описаны антиангиогенные свойства в опытах на клетках и животныхисточник [3].

Ограничения существенные: в аннотациях нет ни численности групп, ни статистических методов, а независимые лаборатории эти результаты не повторяли. Наблюдение о продлении жизни у крыс получено в одном эксперименте; переносить его на людей нельзя.

Систематических данных о безопасности тимогена мало. В российских клинических работах авторы пишут, что препарат не вызывал осложненийисточник [5], но как собирали сведения о побочных эффектах, в аннотациях не описано. Более строгие данные есть для IM862: в исследовании II фазы у 24 пациентов, у которых оценивали переносимость, не зарегистрировано связанных с препаратом нежелательных явлений 2–3 степениисточник [8].

Настораживающий сигнал дало РКИ III фазы при саркоме Капоши: в группе IM862 медиана времени до прогрессирования опухоли составила 16 недель против 35 на плацебо, и авторы допускают, что препарат мог ускорять прогрессированиеисточник [3]. Это одно исследование в особой группе — ВИЧ-положительных больных с опухолью, к тому же группы различались по антиретровирусной терапии, — но оно показывает, что безвредность иммуномодулятора нельзя считать само собой разумеющейся.

Чего не знаем:

• насколько безопасно длительное и повторное применение;
• безопасен ли препарат при беременности, кормлении грудью, аутоиммунных болезнях и у детей — данных об этом найти не удалось;
• как он взаимодействует с другими лекарствами.

Отдельный риск — продукция, которую продают не как зарегистрированное лекарство, а с пометкой «только для исследований». Её подлинность, содержание вещества, чистота и стерильность ничем не подтверждены, а к результатам клинических работ она отношения не имеет.

Россия. Тимоген зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС три действующих препарата под этим названием — раствор для внутримышечного введения, дозированный назальный спрей и крем для наружного применения; держатель — российская компания «Цитомед»источник [17]. Ещё в 1992 году его описывали как новый отечественный иммуномодулятористочник [5].

США и ЕС. Как лекарство не одобрен. Под кодом IM862 дипептид проходил испытания II и III фазы в онкологии, но превосходства над плацебо не показалисточник [3]источник [8]. Через EMA препарат не регистрировалсяисточник [18]; сведений о национальных регистрациях в странах ЕС нет.

Спорт. В Запрещённом списке WADA тимоген прямо не назван, а класс S0 «Неодобренные субстанции» касается лишь веществ, не одобренных ни одним регулятором. Поскольку препарат зарегистрирован в России, запрещённым он, по-видимому, не считаетсяисточник [19], но статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Ближайший родственник тимогена — тимодепрессин: те же две аминокислоты, но в зеркальной D-форме. По данным обзора, он действует противоположно — как иммунодепрессант, и авторы рассматривают эту пару как пример того, что хиральность молекулы меняет направление эффектаисточник [9]. Тимоген также часто упоминают вместе с другими пептидными «биорегуляторами» и препаратами, имитирующими действие гормонов тимуса, — тималином, вилоном и эпиталаминомисточник [11]источник [12], — и с иммуномодуляторами, которые относят к индукторам интерферонаисточник [7]. Данные о них того же уровня: в основном отечественные клинические работы невысокого качества.

Главная причина в том, что почти все клинические работы о тимогене выполнены в России, опубликованы в отечественных журналах и не воспроизводились независимыми группами. Обзор 2009 года прямо пишет, что такие иммуномодуляторы широко применялись в странах бывшего социалистического лагеря, но остаются почти неизвестными на Западеисточник [7]. Когда же та же молекула под кодом IM862 прошла западное РКИ III фазы, она не превзошла плацебоисточник [3]. Для международного признания нужны крупные рандомизированные исследования с понятными клиническими исходами, а их для иммуномодулирующего действия тимогена нет.