Тесофензин

Тесофензин (код разработки NS2330) — синтетическая малая молекула для приёма внутрь с формулой C17H23Cl2NO и молекулярной массой около 328источник [8]. Это ингибитор обратного захвата сразу трёх моноаминов — норадреналина, дофамина и серотонинаисточник [1].

История у него необычная. Соединение разрабатывала компания NeuroSearch, на первом этапе совместно с Boehringer Ingelheim, как средство от нейродегенеративных болезнейисточник [1]. В исследовании II фазы при ранней болезни Паркинсона он не превзошёл плацебоисточник [9], зато у пациентов неожиданно снижался весисточник [1]. Объединённый анализ четырёх исследований при болезнях Паркинсона и Альцгеймера подтвердил, что масса тела снижается тем сильнее, чем выше доза, и разработку переориентировали на лечение ожиренияисточник [3]. В 2008 году вышли результаты РКИ II фазы у людей с ожирениемисточник [2]. Позже изучали комбинацию тесофензина с бета-блокатором метопрололом под названием Tesometисточник [10]; исследования этой комбинации регистрировала компания Sanionaисточник [11]источник [12].

В PubMed 56 публикаций о тесофензине, из них 11 отмечены как РКИ и 18 — как обзорыисточник [13]; в ClinicalTrials.gov 13 регистрацийисточник [14]. Им интересуются и исследователи депрессии: тройные ингибиторы обратного захвата считают возможными антидепрессантамиисточник [15]источник [5], а у крыс длительное введение тесофензина усиливало образование новых клеток в гиппокампеисточник [16]. Как антидепрессант у людей его, судя по опубликованным работам, не изучали.

Да. Тесофензин прошёл рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования (РКИ) II фазы.

• Ожирение, РКИ II фазы. В пяти центрах Дании 203 человека с ИМТ 30–40 соблюдали диету со сниженной калорийностью и 24 недели принимали раз в день тесофензин 0,25, 0,5 или 1,0 мг либо плацебо. Вес снизился на 4,5, 9,2 и 10,6 % соответственно против 2,0 % в группе плацебо; исследование завершили 79 % участниковисточник [2].
• Аппетит. В многоцентровом исследовании II фазы (158 участников в контролируемой части) тесофензин усиливал сытость тем сильнее, чем выше доза, а чем сытнее чувствовали себя люди, тем больше снижался вес. К 24-й неделе эффект ослабевал, после отмены исчезал, а при повторном назначении в открытой части появлялся сноваисточник [17].
• Как он снижает вес. У 32 мужчин с избыточным весом или умеренным ожирением за 2 недели тесофензин снизил вес на 1,8 кг больше, чем плацебо, усилил сытость и окисление жиров; общий суточный расход энергии не изменился, ночной вырос на 4,6 %источник [4].
• Болезни Паркинсона и Альцгеймера. Объединённый анализ четырёх РКИ (740 человек на тесофензине, 228 на плацебо, 14 недель, без программы похудения): при дозе 1,0 мг вес снизился на 2,8 % против прибавки 0,5 % на плацебо, у пациентов с ожирением — на 3,7 % против 0,2 %источник [3]. На симптомы болезни Паркинсона препарат достоверно не повлиялисточник [9].
• Гипоталамическое ожирение. В РКИ на 21 взрослом комбинация тесофензина 0,5 мг с метопрололом 50 мг за 24 недели снизила вес на 6,3 % больше, чем плацебоисточник [10].

Ограничения. Главное исследование при ожирении длилось полгода, в каждой группе было около 50 человек, а пятая часть участников выбылаисточник [2]. Результатов III фазы в опубликованных работах нет; среди найденных записей ClinicalTrials.gov результаты размещены только у двух исследований I фазыисточник [18]источник [11]. Неизвестно, удерживается ли вес после отмены и как препарат влияет на сердечно-сосудистые исходы.

Доклинические работы в основном объясняют, как тесофензин подавляет аппетит и почему учащает пульс.

• У крыс с ожирением от диеты подкожное введение в течение 16 дней снижало массу тела: крысы гораздо меньше ели; эффект почти полностью снимался блокатором альфа-1-адренорецепторов и частично — блокатором дофаминовых D1-рецепторовисточник [6].
• У крыс с телеметрией тесофензин подавлял аппетит и одновременно повышал частоту сердечных сокращений и давление — тем сильнее, чем выше доза. Бета-блокатор метопролол полностью предотвращал сердечно-сосудистые эффекты, не ослабляя подавления аппетита; телмисартан снижал давление лишь частично и не влиял на пульсисточник [19]. Комбинацию с метопрололом затем проверили у людейисточник [10].
• У тучных крыс вес снижался сильнее, чем у худых. В отличие от фентермина тесофензин в терапевтических дозах почти не вызывал стереотипных движений головой; он продлевал снижение веса, вызванное 5-HTP, и предотвращал возврат веса после похуденияисточник [7].
• У крыс 14-дневное введение повышало в гиппокампе выработку нейротрофического фактора BDNF и число делящихся клетокисточник [16].

Ограничения обычные для доклиники: опыты на грызунах короткие, а дозы в мг/кг массы тела на человека не переносятся.

В исследованиях тесофензин принимали внутрь раз в сутки в дозах от 0,125 до 2 мгисточник [3]источник [4]. Период полувыведения у него длинныйисточник [20], но точной цифры T½ в аннотациях нет. После внутривенной инфузии на кривой концентрации в крови видны несколько пиков; их объясняют кишечно-печёночной циркуляцией — часть вещества выделяется с желчью и снова всасываетсяисточник [21]. В выведении участвует фермент печени CYP3A4: противогрибковый препарат итраконазол, который подавляет этот фермент, по модельной оценке снижал клиренс тесофензина на 38 % и увеличивал его экспозицию (общее количество в крови) на 63 %источник [20]. Исследование фармакокинетики I фазы у 60 здоровых мужчин завершено, его результаты размещены в реестреисточник [18].

Побочные эффекты описаны в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). При ожирении чаще всего встречались сухость во рту, тошнота, запор, твёрдый стул, диарея и бессонницаисточник [2]; при болезни Паркинсона — запор, бессонница и сухость во ртуисточник [9].

Главный вопрос — сердечно-сосудистый. Тесофензин учащает пульс, и тем сильнее, чем выше доза: в объединённом анализе на 2,1–6,8 удара в минуту в зависимости от дозыисточник [3], в исследовании при ожирении — на 7,4 удара при дозе 0,5 мг, а давление при дозах 0,25 и 0,5 мг достоверно не рослоисточник [2]. При самой высокой изученной дозе давление повышалосьисточник [1]. Механизм, по данным опытов на крысах, — усиление симпатической активностиисточник [19].

На комбинации с метопрололом пульс и давление не отличались от плацебо, но нарушения сна были у 50 % против 13 % на плацебо, сухость во рту — у 43 % против 0, головная боль — у 36 % против 0; у одного участника обострилась имевшаяся тревожность, и лечение отменилиисточник [10].

Тесофензин взаимодействует с ингибиторами фермента CYP3A4: итраконазол заметно повышал его концентрациюисточник [20].

Чего не знаем: безопасность при многолетнем приёме, влияние на инфаркты и инсульты, склонность вызывать зависимость (в опубликованных работах её не оценивали, хотя препарат усиливает и дофаминовую передачу), действие при беременности. В США и ЕС препарат не зарегистрирован, поэтому продукцию под этим названием вне исследований никто не контролирует: подлинность, доза и чистота не гарантированы.

США. Тесофензин не одобрен FDA. По данным обзора 2009 года, агентство поддержало программу исследований III фазыисточник [1], а авторы РКИ II фазы подчёркивали, что выводы об эффективности и безопасности нужно подтвердить в III фазеисточник [2]; результатов таких исследований в опубликованных работах нет.

ЕС. Не зарегистрированисточник [22].

Россия. Как лекарство не зарегистрирован: в ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [23].

Другие страны. Сведений о регистрации в других странах нет.

Спорт. Назван ли тесофензин в Запрещённом списке WADA прямо и подпадает ли под класс стимуляторов или неодобренных субстанций, нужно сверить по действующей редакции спискаисточник [24].

Тесофензин чаще всего сравнивают со средствами, которые подавляют аппетит через моноамины мозга. Авторы объединённого анализа сочли его эффект на вес за 14 недель сходным с эффектом сибутрамина, но без влияния на давлениеисточник [3]. В опытах на животных его сравнивали с фентермином — дофаминергическому средству для подавления аппетита: тесофензин реже вызывал стереотипные движенияисточник [7].

Совсем иначе действуют агонисты рецептора ГПП-1, которые появились на рынке в последние годыисточник [7]: они имитируют кишечный гормон, а не меняют обмен нейромедиаторов в мозге.

Отдельная ветвь — комбинация с метопрололом (Tesomet). У крыс метопролол предотвращал учащение пульса и рост давления, не ослабляя подавления аппетитаисточник [19], а у людей с гипоталамическим ожирением пульс и давление на комбинации не отличались от плацебоисточник [10].

Снижение веса на 9,2–10,6 % за 24 недели при дозах 0,5 и 1,0 мг выглядело сильным результатом, но сами авторы указывали, что его нужно подтвердить в исследованиях III фазыисточник [2]. Для регистрации нужны большие и длительные исследования, в которых проверяют и пользу, и безопасность — прежде всего для сердца: препарат учащает пульсисточник [3]. Опубликованных результатов таких исследований нет, а исследование комбинации с метопрололом при гипоталамическом ожирении, зарегистрированное в 2021 году, отозвали, не набрав ни одного участникаисточник [12].