Рапамицин

Рапамицин — макролид, который вырабатывают бактерии; в медицине его зовут сиролимусом. Это не пептид, а довольно небольшая органическая молекула: формула — C51H79NO13, масса около 914источник [6]. По инструкции сиролимус — иммунодепрессант из группы ингибиторов mTORисточник [3].

В США сиролимус выпускают в двух формах:

• таблетки для приёма внутрь — для профилактики отторжения пересаженной почки и для лечения лимфангиолейомиоматоза, редкой болезни лёгкихисточник [3];
• гель HYFTOR для кожи — для лечения ангиофибром лица при туберозном склерозеисточник [7].

Родственные препараты — эверолимус (RAD001) и темсиролимус — тоже глушат mTOR, но это другие вещества, и изучали их отдельноисточник [8]источник [9].

В геронтологии он прославился после работы 2009 года: генетически неоднородным мышам рапамицин продлевал жизнь, даже если его начинали давать в 600 днейисточник [1]. С тех пор его считают одним из главных кандидатов в средства против старенияисточник [4], и некоторые врачи выписывают его здоровым людям вне зарегистрированных показанийисточник [10].

Если искать разом работы о рапамицине и старении и все работы о сиролимусе, в PubMed наберётся 31 655 публикаций, из них 2006 помечены как РКИисточник [11]; попадают в эту выдачу и исследования по трансплантологии и онкологии. В ClinicalTrials.gov по запросу «sirolimus» 2391 регистрацияисточник [12], но среди них есть и исследования эверолимусаисточник [13] и стентов с покрытием из сиролимусаисточник [14].

Да, но для разных целей данные очень разного качества.

Одобренные показания. При пересадке почки, лимфангиолейомиоматозе и ангиофибромах лица препарат применяют по итогам клинических исследований, на которых и построены инструкции FDAисточник [3]источник [7]. Правда, другие схемы иммуносупрессии сиролимус обходил не всегда. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) у 1645 человек с пересаженной почкой на малой дозе сиролимуса острое отторжение, подтверждённое биопсией, случалось у 37,2 % против 12,3 % на малой дозе такролимуса, да и тяжёлых нежелательных явлений было больше, чем в остальных группахисточник [15]. У 59 детей с медленнотоковыми сосудистыми мальформациями образования в целом не уменьшились, хотя чисто лимфатические всё же уменьшались; зато стало меньше боли и кровоточивости, а жить детям стало легчеисточник [16].

Старение. Работ, где рапамицин продлевал бы жизнь людям или уберегал от возрастных болезней, нет. Есть лишь несколько небольших исследований:

• PEARL — двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ: здоровые взрослые 48 недель принимали раз в неделю 5 или 10 мг рапамицина, изготовленного аптекой по рецепту. Главный показатель — висцеральный жир — не сдвинулся. У женщин на 10 мг прибавилось безжировой массы и убавилось боли, а на 5 мг они выше оценивали своё настроение и здоровье. Сколько было участников, в аннотации не сказаноисточник [2].
• В поисковом плацебо-контролируемом исследовании рапамицина для кожи у людей старше 40 лет снизился белок p16INK4A — признак стареющих клеток — и прибавилось коллагена VII, но из 36 участников 19 до конца не дошлиисточник [17].
• У пожилых добровольцев эверолимус улучшал ответ на вакцину против гриппа примерно на 20 %источник [8]; переносить это на сиролимус можно лишь с оговорками.
• Опрос 333 взрослых, которые принимали рапамицин вне показаний, и 172, которые не принимали, авторы считают первым доводом в пользу безопасности такого приёмаисточник [10], но люди отвечали о себе сами, и никого ни на какие группы не распределяли.

Ограничения. Участников мало, сроки — не больше года, да и мерили косвенные показатели, а не болезни и смерти.

Главный довод в пользу рапамицина как средства против старения дали мыши.

• Сколько живут. Генетически неоднородные мыши, которым начинали подмешивать рапамицин в корм в 600 дней, жили дольше — и в среднем, и в пределе, и самцы, и самки. Возраст, к которому погибали 90 % животных, вырос на 14 % у самок и на 9 % у самцов. Результат повторился в трёх независимых лабораториях, а умирали мыши от тех же болезней, что и в контроле. Если начинали в 270 дней, выживаемость тоже рослаисточник [1].
• Иммунитет. У мышей, чья иммунная система старела ускоренно, рапамицин стирал признаки старения в иммунных клетках и налаживал их работуисточник [18].
• Мозг. На мышиных моделях нейродегенерации рапамицин глушил mTOR в астроцитах, и те меньше вредилиисточник [19].
• Механизм. У дрожжей, нематод, мух и мышей рапамицин продлевал жизнь только тогда, когда клетки начинали производить больше спермидинаисточник [5].

Обзоры описывают и влияние рапамицина на сердце, нервную систему, иммунитет и клеточное старение у мышейисточник [20]источник [4].

Ограничения: мышиные дозы и способы введения на человека прямо не переносятся, а живут животные дольше, возможно, не потому, что старение замедлилось, а потому, что отодвинулась смерть от ракаисточник [1].

Через рот сиролимус всасывается плохо: из раствора в кровь попадает около 14 %, из таблеток примерно на 27 % большеисточник [3]. Пика в крови он достигает примерно через 1 час у здоровых и через 2 часа у людей с пересаженной почкой; с жирной пищей вещества в организме оказывается на 23–35 % большеисточник [3]. В цельной крови его в среднем примерно в 36 раз больше, чем в плазмеисточник [3].

Занимаются сиролимусом фермент CYP3A4 и переносчик P-gp, поэтому всё, что их подавляет, поднимает его концентрацию, а всё, что подстёгивает, — снижает. Около 91 % меченого вещества уходит с калом и лишь 2,2 % — с мочой. У людей с хорошо работающей пересаженной почкой препарат наполовину выводится примерно за 62 часаисточник [7].

Когда гель HYFTOR наносят на кожу, в крови вещества или не находят вовсе, или находят до 0,5 нг/мл, и за год оно не накапливалосьисточник [7].

Почти всё, что известно о безопасности, собрано при лечении, когда сиролимус принимают каждый день, часто вместе с другими иммунодепрессантами.

В инструкции к таблеткам есть предупреждение в рамке: с подавленным иммунитетом легче подхватить инфекцию и выше риск лимфомы и других опухолей, особенно кожи. В исследованиях при пересадке почки лимфома и лимфопролиферативные заболевания возникали у 0,7–3,2 % принимавших сиролимус против 0,6–0,8 % в контроле. При пересадке печени вместе с такролимусом больные чаще умирали и чаще теряли трансплантат (22 % против 9 %), а при пересадке лёгких описано расхождение швов бронхов, чаще всего смертельноеисточник [3].

Другие предупреждения инструкцииисточник [3]:

• повышение холестерина и триглицеридов;
• отёки и замедленное заживление ран;
• почки работают хуже, в моче появляется белок;
• интерстициальное поражение лёгких;
• вред для плода и бесплодие у мужчин;
• нельзя применять живые вакцины.

После пересадки почки у 30 % больных и более были отёки, повышенные липиды, высокое давление, понос, головная боль, малокровие и нехватка тромбоцитовисточник [3]. У детей с сосудистыми мальформациями язвы во рту появились у 49,2 %источник [16]. Вместе с ингибиторами АПФ растёт риск ангионевротического отёкаисточник [7].

В PEARL на малых дозах раз в неделю нежелательные явления случались не чаще, чем на плацебоисточник [2], но это одно небольшое исследование короче года. Как переносят препарат годами здоровые люди, никто не изучал. А подлинность и дозу рапамицина, купленного мимо аптеки, никто не проверяет.

США. Сиролимус зарегистрирован FDA как рецептурный препарат. Таблетки назначают, чтобы не отторглась пересаженная почка, с 13 лет, и при лимфангиолейомиоматозеисточник [3]; гель HYFTOR — от ангиофибром лица при туберозном склерозе взрослым и детям с 6 летисточник [7]. Замедления старения среди показаний нет: так его выписывают вне инструкцииисточник [10].

ЕС. Через EMA сиролимус зарегистрирован под торговым названием Rapamuneисточник [21]; показания стоит сверить по реестру.

Россия. Сиролимус зарегистрирован как лекарство под торговым названием Рапамун: на дату проверки в ГРЛС два действующих препарата (с учётом форм выпуска) — таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для приёма внутрь; держатель — компания «Пфайзер»источник [22]. Других торговых названий сиролимуса поиск не нашёлисточник [22].

Спорт. В Запрещённый список WADA сиролимус не входитисточник [23]; статус стоит сверить с действующей редакцией списка.

Ближайшие родственники рапамицина — другие ингибиторы mTOR, так называемые рапалоги.

• Эверолимус (RAD001) улучшал у пожилых добровольцев ответ на вакцину против гриппа, а T-лимфоцитов с рецептором PD-1, которых с возрастом прибавляется, становилось меньшеисточник [8].
• Темсиролимус проверяли в онкологии: в РКИ II фазы при распространённом раке эндометрия он, добавленный к химиотерапии, не отсрочил прогрессирование по сравнению с прежними даннымиисточник [9].
• Новые ингибиторы mTORC1 создают в расчёте на то, что они будут точнее и безопаснееисточник [4].

В обзорах средств против старения рапамицин рассматривают вместе с метформином, ресвератролом, сенолитиками и ограничением калорийности питанияисточник [24].

В трансплантологии сиролимус пьют каждый день, а дозу подбирают по концентрации в крови: вместе с циклоспорином инструкция велит дать 6 мг в первый день и дальше по 2 мг в суткиисточник [3]. В исследовании PEARL здоровые взрослые принимали 5 или 10 мг раз в неделю, и проверяли там как раз то, насколько безопасны малые дозы с перерывамиисточник [2]. Риски из инструкции изучены при ежедневном лечебном приёме; меньше ли они при еженедельном, известно лишь по этому небольшому РКИ. А того, что такой режим замедляет старение у людей, не показал никто.