NAD+

NAD+ — окисленная форма никотинамидадениндинуклеотида, кофермента, который есть во всех живых клеткахисточник [6]; восстановленная форма называется NADH. Молекула состоит из двух нуклеотидов, соединённых фосфатными группами; формула — C21H27N7O14P2, молекулярная масса около 663источник [8].

NAD+ переносит электроны в окислительно-восстановительных реакциях энергетического обмена, а ещё его расходуют ферменты, которые регулируют обмен веществ, восстановление ДНК и суточные ритмыисточник [5]источник [6]. Организм синтезирует его, в частности, из аминокислоты триптофанаисточник [9] и из форм витамина B3.

Интерес к NAD+ как к средству против старения объясняется тем, что с возрастом его уровень падает, а у модельных организмов изменение синтеза или расхода NAD+ продлевало и здоровую, и общую продолжительность жизниисточник [6]. Обзоры относят предшественники NAD+ к возможным средствам против возрастных нейродегенеративных болезнейисточник [10].

Важно различать сам NAD+ и его предшественники. В РКИ на людях изучали предшественники — NMN и никотинамид рибозид, которые принимают внутрьисточник [2]источник [3]. Исследований, где людям давали бы сам NAD+ внутрь или вводили внутривенно, среди опубликованных работ не нашлось.

В PubMed по запросу о добавках, инфузиях и предшественниках NAD+ у человека 2093 публикации, из них 70 помечены как РКИисточник [11]. Поиск «NAD+» в ClinicalTrials.gov даёт 268 записей, но многие из них, судя по выборке, к NAD+ не относятсяисточник [12]; среди тех, что относятся, — исследование II фазы, где NAD+ повышали при повреждении миокарда в кардиохирургииисточник [13].

Сам NAD+ — нет: работ, где людям давали бы его внутрь или вводили внутривенно, найти не удалось. Есть небольшие рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых уровень NAD+ повышали предшественниками.

NMN:

• у 80 здоровых людей среднего возраста 300, 600 или 900 мг в сутки за 60 дней повысили концентрацию NAD в крови и дистанцию в тесте шестиминутной ходьбы; инсулинорезистентность не измениласьисточник [2];
• у 30 взрослых 45 лет и старше с избыточной массой или ожирением NMN (2 таблетки по 500 мг дважды в день, 28 дней) снизил массу тела, диастолическое давление и холестерин ЛПНП, но не изменил силу, выносливость и чувствительность к инсулинуисточник [1];
• у женщин в постменопаузе с предиабетом и избыточной массой 10 недель приёма NMN повысили чувствительность мышц к инсулинуисточник [14];
• у 36 здоровых людей за 12 недель 250 мг в сутки повысили уровень никотинамида — одного из метаболитов NAD+, а жёсткость артерий достоверно не измениласьисточник [15].

Никотинамид рибозид. У 30 пациентов с впервые выявленной болезнью Паркинсона за 30 дней приём 1000 мг в сутки повысил уровень NAD в мозге (по данным МР-спектроскопии) — у разных больных в разной степени — и снизил уровень воспалительных цитокинов; состояние улучшилось лишь слегкаисточник [3].

Что это значит. Предшественники надёжно повышают NAD+ в кровиисточник [2], но клинические эффекты непостоянны: в одних работах улучшались ходьба, чувствительность к инсулину или холестерин, в других те же или близкие показатели не менялисьисточник [1]источник [15]. В исследованиях было по 30–80 человек, длились они от 4 до 12 недель. Данных о продолжительности жизни людей нет, и неизвестно, действует ли NAD+, введённый напрямую, так же, как предшественники.

• Старение. Обычные мыши линии C57BL/6N 12 месяцев получали NMN внутрь. Без явной токсичности он уменьшал возрастную прибавку массы, улучшал энергетический обмен, физическую активность, чувствительность к инсулину, липиды крови и функцию глазисточник [4].
• Мозг. У мышей с моделью болезни Альцгеймера никотинамид рибозид за 5 месяцев повышал NAD+ в мозге, уменьшал воспаление, повреждение ДНК и клеточное старение и улучшал памятьисточник [16]. Усиление митофагии — удаления повреждённых митохондрий, в том числе с помощью добавок NAD+, — устраняло нарушения памяти у нематод и мышей с моделями болезниисточник [17].
• Кишечник. При воспалительных заболеваниях кишечника синтез NAD+ из триптофана нарушен; восполнение NAD+ никотинамид рибозидом уменьшало воспаление в клетках и у мышей с колитомисточник [9].
• Сердце. У мышей с моделью сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса значение пути синтеза NAD+ подтвердили, в частности, добавкой никотинамидаисточник [18].

Есть и обратная сторона: у мышей стимуляция дыхания митохондрий или рециркуляции NADH в клетках рака почки способствовала метастазированиюисточник [19]. Это не доказывает вред добавок, но показывает, что «больше NAD+» — не всегда однозначно лучше. Кроме того, во многих моделях дефицит NAD+ вызван болезнью или генетической поломкой, а у здоровых стареющих людей такой эффект не доказан.

Данных о безопасности самого NAD+ у людей в опубликованных работах нет. В исследованиях предшественников серьёзных проблем не нашли:

• у 80 человек, получавших до 900 мг NMN в сутки 60 дней, проблем с безопасностью не выявили ни по нежелательным явлениям, ни по анализам и клиническим показателямисточник [2];
• у 30 человек, получавших 2 таблетки NMN по 500 мг дважды в день 28 дней, нежелательные явления встречались так же часто, как на плацебоисточник [1];
• 250 мг NMN в сутки 12 недель не вызвали нежелательных явленийисточник [15];
• никотинамид рибозид 1000 мг в сутки пациенты с болезнью Паркинсона переносили хорошоисточник [3].

Чего не знаем:

• исследования длились от 4 до 12 недель, безопасность многомесячного и многолетнего приёма не изучена;
• данных о беременности, детях, тяжёлых болезнях и сочетании с лекарствами нет;
• в опытах на мышах усиление митохондриального обмена способствовало метастазированию рака почкиисточник [19]; что это значит для людей, неизвестно.

Внутривенные инфузии и инъекции NAD+ в опубликованных исследованиях не изучали, поэтому об их переносимости и безопасности судить нельзя. Продукты, которые продают как «NAD+» вне аптек, не проходят обязательного для лекарств контроля состава, дозировки и стерильности.

США. Инструкции FDA ни к одному препарату NAD+ нет: как лекарство он не зарегистрирован. В исследованиях предшественники NAD+ давали как добавки для приёма внутрьисточник [2]; пищевые добавки не проходят обязательной для лекарств проверки эффективности. Предшественник NMN в форме MIB-626 изучают как возможное лекарствоисточник [1], а в ClinicalTrials.gov зарегистрировано исследование II фазы, где NAD+ повышают в кардиохирургииисточник [13]; ни то ни другое не означает одобрения.

ЕС. Как лекарство NAD+ в EMA не зарегистрированисточник [20]; добавки с ним подчиняются пищевому законодательству, и их статус нужно сверять отдельно.

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [21]. Как БАД NAD+ зарегистрирован: в реестре ЕАЭС десятки действующих свидетельств на БАД со словами «NAD+», «НАД+» и «никотинамидадениндинуклеотид» в названии продукции; добавки с NADH сюда не входятисточник [22].

Спорт. Сам NAD+ не входит в Запрещённый список WADA, но внутривенные инфузии и инъекции объёмом более 100 мл за 12 часов запрещены спортсменам всегда, кроме лечения в больнице, хирургических вмешательств и клинической диагностикиисточник [23]. Статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Чаще всего — с его предшественниками.

• NMN (никотинамидмононуклеотид) — непосредственный предшественник NAD+; от доступности NMN зависит скорость синтеза NAD+ в клетках млекопитающихисточник [14].
• Никотинамид рибозид — форма витамина B3, которую изучают как способ повысить NAD+, в том числе в мозгеисточник [3]источник [16].
• Никотинамид — ещё одна форма витамина B3. У мышей с моделью сердечной недостаточности его добавка подтвердила значение пути восполнения NAD+, а усиливала этот путь и индол-3-пропионовая кислота, которую образуют кишечные бактерииисточник [18].

Обзор называет ключевыми ферментами обмена NAD+ фермент синтеза NAMPT и расходующие NAD+ ферменты CD38/157 — их тоже рассматривают как возможные мишениисточник [5]. В обзоре клинических испытаний средств против старения предшественники NAD+ стоят в одном ряду с метформином, агонистами ГПП-1, ингибиторами TORC1, спермидином и сенолитикамиисточник [7].

Обзоры описывают снижение NAD+ с возрастом и связывают его с нарушениями в работе ядра и митохондрийисточник [5]источник [6]. Уровень NAD+ падает и при болезнях: например, при воспалительных заболеваниях кишечника воспаление нарушает его синтез из триптофанаисточник [9]. Однако значительная часть данных о вреде такого снижения получена на животныхисточник [5], а в РКИ у людей обычно измеряют NAD в кровиисточник [2]; в мозге его измеряли лишь в отдельных работахисточник [3]. Поэтому из того, что NAD+ с возрастом снижается, ещё не следует, что его восполнение замедлит старение.