RAD-140 (тестолон)

RAD-140 — синтетический нестероидный селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM); в литературе его называют также тестолономисточник [3], в реестре клинических исследований — RAD140источник [6]. Молекулярная формула — C20H16ClN5O2, масса около 394источник [7]. Это небольшая молекула, которую принимают внутрьисточник [1].

Как и другие SARM, он задумывался как средство с сильным анаболическим действием на мышцы и кости при малом влиянии на другие органы; среди возможных применений этого класса называют саркопению, раковую кахексию и мышечные дистрофииисточник [8]. Но клиническая разработка RAD-140 пошла по онкологическому пути: на моделях он подавлял рост андроген- и эстроген-положительного рака молочной железыисточник [4], и первое исследование на людях провели именно у таких больныхисточник [1].

Одобрения для клинического применения у RAD-140 нет, но он свободно продаётся на потребительском рынке, в том числе как добавка для роста мышцисточник [2]. Его применяют спортсмены, хотя WADA его запрещаетисточник [9]; выявлять его учатся и в конном спортеисточник [10]. Положительная допинг-проба может быть и следствием приёма загрязнённой пищевой добавкиисточник [9].

В PubMed о нём 43 публикации; лишь одна отмечена как клиническое исследование, рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) нетисточник [11]. Заметная часть работ посвящена не действию вещества, а методам допинг-контроля у людей и лошадейисточник [8]источник [12].

Очень мало, и не как средство для мышц. Единственное клиническое исследование — открытое исследование I фазы с повышением дозы на 22 женщинах в постменопаузе с метастатическим ER+/HER2− раком молочной железы, которые до этого получили много линий леченияисточник [1]; в реестре оно зарегистрировано как NCT03088527источник [6]. Изучали дозы 50, 100 и 150 мг один раз в сутки; максимальной переносимой признали дозу 100 мг.

Результатыисточник [1]:

• клиническая польза к 24-й неделе — у 18,2 % больных, медиана выживаемости без прогрессирования — 2,3 месяца, частичный ответ опухоли — у одной пациентки;
• по парным биопсиям опухоли и анализам крови видно, что препарат действительно действовал на андрогенный рецептор;
• нежелательные явления были очень частыми, прежде всего со стороны печени (подробнее — в разделе о безопасности).

Кроме того, есть работы по допинг-контролю: мужчинам-добровольцам давали микродозы RAD-140, чтобы описать его метаболиты в моче и сроки их обнаруженияисточник [9]. Такие работы не оценивают ни эффективность, ни безопасность.

Работ, где проверяли бы, как RAD-140 влияет на мышечную массу, силу или состав тела у людей — больных или здоровых, — в найденных работах нет. В ClinicalTrials.gov — одна регистрация, то самое исследование I фазыисточник [13].

Ограничения этой единственной работы очевидны: нет контрольной группы, участницы — тяжелобольные женщины с распространённым раком, дозы подобраны для онкологии. Судить по ней о действии RAD-140 на мышцы здорового человека нельзя.

• Рак молочной железы. На моделях андроген- и эстроген-положительного рака молочной железы, выращенных из опухолей пациентов (PDX), RAD-140 при приёме внутрь подавлял рост опухоли, а вместе с палбоциклибом — сильнееисточник [4].
• Мышцы у крыс. У молодых самцов крыс 14 дней RAD-140 с питьевой водой увеличили площадь сечения мышечных волокон по сравнению с контролем. Но при механической перегрузке мышца с препаратом прибавляла в массе столько же, сколько без него (разница недостоверна), а на строение большеберцовой кости он за 14 дней не повлиялисточник [5].
• Старение у мышей. У самок мышей 10 недель RAD-140 повысили индекс старческой хрупкости и риск смерти в молодой и взрослой группах, у молодых ухудшили приспособление мышц к нагрузке и не увеличили силу. Авторы заключают, что при изученной дозе препарат для профилактики саркопении скорее вреден, чем полезенисточник [3].
• Лошади. После введения кастрированным лошадям в плазме менялись белки, связанные с воспалением и образованием эритроцитов, — так же, как при применении андрогенов и других SARMисточник [10].
• Анализ экспрессии генов. В масштабном анализе данных секвенирования РНК обработка RAD-140 оказалась среди условий, при которых менялась экспрессия рецептора ACE2источник [14]; клиническое значение этого неизвестно.

Данные противоречивы даже на животных: у крыс мышечные волокна утолщались, а у мышей сила не росла и здоровье ухудшалось.

Период полувыведения RAD-140 у женщин с раком молочной железы составил 44,7 часа, что позволило принимать препарат внутрь один раз в суткиисточник [1]. О биодоступности в аннотациях не сказано. При таком долгом периоде полувыведения вещество накапливается при ежедневном приёме и медленно выводится после отмены.

В организме человека RAD-140 превращается в несколько метаболитов, которые выводятся с мочой; их профили и сроки обнаружения описаны в исследованиях с микродозами для допинг-контроляисточник [9]. У лошадей основные пути превращения — гидролиз, гидроксилирование и связывание с глюкуроновой и серной кислотами; сам RAD-140 обнаруживался в плазме до 13 суток после введенияисточник [12].

Данных о безопасности у людей немного, но они тревожны.

• I фаза. Среди 22 женщин с раком молочной железы самыми частыми нежелательными явлениями были повышение АСТ (59,1 %), АЛТ (45,5 %) и общего билирубина (27,3 %), а также рвота, обезвоживание, снижение аппетита и веса (по 27,3 %). Нежелательные явления 3–4-й степени были у 72,7 %, в том числе повышение АСТ и АЛТ и снижение фосфора в крови (по 22,7 %); связанные с препаратом — у 77,3 %, из них 3-й степени — у 31,8 %источник [1]. Участницы были тяжело больны, и часть осложнений могла быть вызвана болезнью, но изменения со стороны печени выражены.
• Поражение печени при немедицинском применении. 24-летний мужчина, 5 недель принимавший RAD-140 как добавку для роста мышц, поступил с болью в животе, желтухой и зудом; билирубин достигал 38,5 мг/дл, а по биопсии картина соответствовала холестатическому поражению печени на фоне RAD-140. После отмены вещества симптомы и поражение печени прошлиисточник [2].
• Животные. У самок мышей длительное введение повышало хрупкость и риск смертиисточник [3].

Чего не знаем: как часто поражение печени возникает у здоровых людей; как вещество влияет на собственную выработку тестостерона, сердце и липиды у мужчин; каковы последствия длительного приёма.

Продукты с RAD-140 продаются на потребительском рынке без одобренияисточник [2]; их состав и дозировка не контролируются, а загрязнённые добавки могут стать причиной положительной допинг-пробыисточник [9].

США. RAD-140 не одобрен для клинического применения, хотя продаётся на потребительском рынкеисточник [2]; по обзору 2018 года, ни один SARM полного клинического одобрения не получилисточник [8]. Единственное зарегистрированное исследование на людях — I фаза при раке молочной железы — завершеноисточник [6].

ЕС. В реестре EMA препаратов RAD-140 нетисточник [15].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [16].

Спорт. RAD-140 запрещён WADA для спортсменов всегда — и в соревновательный период, и вне егоисточник [9]. SARM внесены в Запрещённый список в 2008 годуисточник [8] и относятся к разделу S1.2 «Другие анаболические агенты», где RAD140 назван поимённоисточник [17]. Его применение контролируют и в конном спортеисточник [10].

Другие SARM. В одном ряду с RAD-140 в допинг-контроле рассматривают лигандрол (LGD-4033), остарин (энобосарм), ACP-105, S-40503 и стероидный YK-11источник [8]; у лошадей вместе с ним изучали превращения S-23источник [12]. Все они действуют на андрогенный рецептор, но различаются строением и степенью изученности; лигандрол и остарин описаны в отдельных досье.

Андрогены. RAD-140 действует через тот же рецептор, что и тестостерон. В клетках рака предстательной железы он рецептор не активировалисточник [4] — на этом основана идея тканевой избирательности. Но у женщин в I фазе он повышал ПСА, который использовали как маркер действия на андрогенный рецептористочник [1], а у лошадей вызывал изменения белков плазмы, сходные с действием андрогеновисточник [10].

Уровень F ставится, когда задокументированный вред перевешивает возможную пользу. Ни одно исследование не показало пользы RAD-140 для мышц человека, а у мышей длительное введение не увеличило силу и ухудшило здоровьеисточник [3]. Вред же описан: даже под медицинским наблюдением печёночные ферменты повышались примерно у половины участниц I фазыисточник [1], а у молодого мужчины, который принимал вещество, чтобы нарастить мышцы, развилось тяжёлое поражение печениисточник [2]. Нехватка исследований оценку не смягчает: она лишь означает, что риски изучены плохо.