Октреотид

Октреотид — синтетический пептид, аналог соматостатина. Соматостатин — собственный гормон организма: он тормозит выделение гормона роста (ГР) гипофизом и многих гормонов ЖКТ, но разрушается в крови за 1–3 минуты; период полувыведения октреотида — 1,7–1,9 часаисточник [1]. Октреотид относят к лигандам рецепторов соматостатина первого поколенияисточник [4]. Молекулярная формула — C49H66N10O10S2, молекулярная масса около 1019источник [7].

Главное для читателя, который нашёл октреотид в рубрике «Гормон роста»: он не повышает, а снижает уровень ГР и ИФР-1. Поэтому его применяют при акромегалии — болезни, при которой опухоль гипофиза вырабатывает избыток ГР, — когда операция, облучение и бромокриптин не помогли или невозможныисточник [1]. Другие зарегистрированные показания — тяжёлая диарея и приливы при метастатических карциноидных опухолях и водянистая диарея при ВИПомах, опухолях, выделяющих вазоактивный интестинальный пептидисточник [1].

Октреотид выпускают в нескольких формах: раствор для подкожного и внутривенного введения Sandostatinисточник [1], подкожная шприц-ручка Bynfezia Penисточник [8] и капсулы Mycapssaисточник [5]. В исследованиях широко применяли форму длительного действия (LAR) для внутримышечных инъекций раз в 4 неделиисточник [2]источник [6]; изучают и подкожное депо CAM2029источник [4].

Обзоры и редакционные статьи об октреотиде выходят в ведущих журналах с конца 1980-х годовисточник [9]источник [10], а в 1999 году подводили итоги первого десятилетия его примененияисточник [11]. В обзоре 1997 года он назван средством выбора для облегчения симптомов карциноидного синдрома; его использовали и для диагностикиисточник [12]. Препарат изучен очень широко: в PubMed 12 799 публикаций, из них 1225 клинических исследований и 541 рандомизированное контролируемое исследование (РКИ)источник [13]; в ClinicalTrials.gov — 327 регистрацийисточник [14].

Да, во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), но в основном не по тем задачам, ради которых его ищут в рубрике «Гормон роста».

Акромегалия. При акромегалии FDA зарегистрировало октреотид для снижения ГР и ИФР-1источник [1]. Капсулы проверены в плацебо-контролируемом исследовании у больных акромегалией (по 28 человек в группах) и в открытом исследовании на 155 пациентахисточник [5]; сами показатели эффективности в найденных материалах не приводятся. В инструкции к инъекциям оговорено: улучшения симптомов, уменьшения опухоли или замедления её роста в испытаниях не показали, но и спланированы они были не для этогоисточник [1].

Нейроэндокринные опухоли. В двойном слепом РКИ PROMID у 85 ранее не леченных больных с метастатическими опухолями средней кишки октреотид LAR 30 мг раз в месяц удлинил медиану времени до прогрессирования с 6 до 14,3 месяца; влияние на выживаемость не доказано: смертей было слишком малоисточник [2]. В РКИ III фазы NETTER-1 и NETTER-2 октреотид LAR 60 мг раз в 4 недели служил контролем и уступил комбинации с радиофармпрепаратом 177Lu-Dotatate по времени до прогрессированияисточник [6]источник [15]. По общей выживаемости в NETTER-1 разница оказалась статистически незначимой: медиана 36,3 месяца на одном октреотиде против 48,0 месяца при добавлении радиофармпрепаратаисточник [16].

Кровотечения из ЖКТ. В открытом РКИ OCEAN у 62 больных с анемией из-за ангиодисплазий октреотид LAR 40 мг раз в 28 дней за год сократил число переливаний на 10,2 единицы по сравнению со стандартным лечениемисточник [3]; в метаанализе индивидуальных данных 212 таких больных хороший ответ — число переливаний снизилось хотя бы вдвое — получили 83 %источник [17]. По метаанализу 21 РКИ при кровотечении из варикозных вен пищевода октреотид и соматостатин не уступали терлипрессину и вазопрессину по смертности и остановке кровотечения, а побочные эффекты вызывали режеисточник [18]. После лигирования вен сутки инфузии оказались не хуже пятиисточник [19].

Операции на поджелудочной железе. В РКИ PREFIPS (651 пациент) клинически значимый панкреатический свищ развился у 22,9 % на октреотиде и у 24,1 % на соматостатине — статистически значимой разницы нетисточник [20].

Ограничения. Многие из этих РКИ открытые. Применение при кровотечениях и операциях в инструкциях FDA не значится. У здоровых людей октреотид как средство для изменения состава тела или уровня ГР не изучали.

После подкожной инъекции октреотид всасывается быстро и полностью: у здоровых добровольцев после 100 мкг пик концентрации (5,2 нг/мл) наступает через 0,4 часа, у больных акромегалией (2,8 нг/мл) — через 0,7 часа; внутривенное и подкожное введение биоэквивалентныисточник [1]. Около 65 % препарата в плазме связано с белками. Период полувыведения — 1,7–1,9 часа, действие длится до 12 часов в зависимости от типа опухоли; около 32 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. У пожилых период полувыведения увеличивается на 46 %, при циррозе — до 3,7 часа, при тяжёлой почечной недостаточности — до 3,1 часаисточник [1]. Капсулы Mycapssa по 20 мг дают ту же экспозицию, что 0,1 мг подкожно, но пик на 33 % ниже и наступает через 1,67–2,5 часа; приём с едой снижает всасывание примерно на 90 %источник [5]. Биодоступность депо CAM2029 сопоставима с обычным октреотидом и в 5–6 раз выше, чем у формы LARисточник [4].

Чаще всего побочные эффекты касаются ЖКТ и желчного пузыря. Диарея, жидкий стул, тошнота и дискомфорт в животе были у 34–61 % больных акромегалией в исследованиях в США, из-за них прекратили лечение 2,6 %; у больных карциноидами и ВИПомами — у 5–10 %источник [1]. На капсулах в плацебо-контролируемом исследовании диарея отмечена у 29 % против 21 % на плацебо, тошнота — у 21 % против 11 %источник [5]. В редких случаях симптомы со стороны ЖКТ напоминают острую кишечную непроходимость: нарастает вздутие, появляется сильная боль в верхней части животаисточник [1].

Октреотид тормозит сокращение желчного пузыря. В клинических испытаниях изменения желчных путей нашли у 63 % (камни — у 27 %, сладж — у 24 %), а при лечении 12 месяцев и дольше камни или сладж — у 52 %источник [1]. Описаны острый холецистит, холангит, закупорка желчных путей, холестатический гепатит и панкреатит; один пациент умер от восходящего холангитаисточник [8]. На капсулах острый холецистит в плацебо-контролируемом исследовании развился у 4 %источник [5].

Другие предупреждения инструкцииисточник [1]:

• брадикардия (у 25 % больных акромегалией), нарушения проводимости и аритмии; при внутривенном введении во время операций, чаще в дозах выше рекомендованных, — полная атриовентрикулярная блокада;
• гипо- и гипергликемия;
• гипотиреоз;
• стеаторея и нарушение всасывания жиров;
• изменения уровня витамина B12.

Противопоказание — повышенная чувствительность к препарату; описаны анафилактоидные реакции вплоть до шокаисточник [5].

Чего мы не знаем: у здоровых людей октреотид не изучали, и данных о безопасности такого применения нет. Продукция «только для исследований» не проходит контроля состава, дозировки и стерильности, и данные инструкций к ней не относятся.

США. FDA зарегистрировало октреотид в нескольких формах. Инъекции Sandostatin (подкожно и внутривенно) и шприц-ручка Bynfezia Pen показаны для снижения ГР и ИФР-1 при акромегалии, когда операция, облучение и бромокриптин не помогли или невозможны, а также при тяжёлой диарее и приливах при метастатических карциноидах и водянистой диарее при ВИПомахисточник [1]источник [8]. Капсулы Mycapssa — для длительного поддерживающего лечения акромегалии у тех, кто ответил на октреотид или ланреотид и хорошо их переносилисточник [5]. Все формы отпускаются по рецепту.

ЕС. Октреотид зарегистрирован в странах ЕС; конкретные формы и показания нужно сверить по реестру EMA и национальным реестрамисточник [21].

Россия. Октреотид зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС много препаратов разных производителей, в том числе оригинальный Сандостатин, Октретекс, Октреда, Октреокс и Октреотид Канонисточник [22]. Большинство из них — растворы для подкожного и внутривенного введения или для инфузий. Есть и депо-формы для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением, например Октреотид-депо и Октреотид-лонг. Капсул для приёма внутрь в реестре нетисточник [22]. Сандостатин ЛАР больше не зарегистрирован: обе его формы исключены из реестра — в 2022 году и в апреле 2026 годаисточник [22].

Спорт. В Запрещённый список WADA октреотид не входитисточник [23]; статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Соматостатин. Собственный гормон действует в крови 1–3 минуты, октреотид — часыисточник [1], поэтому соматостатин вводят непрерывной внутривенной инфузией. Для профилактики свища после резекции поджелудочной железы семидневная инфузия соматостатина и подкожный октреотид оказались равноценныисточник [20].

Ланреотид — другой аналог соматостатина. В метаанализе индивидуальных данных 212 больных с ангиодисплазиями ЖКТ аналоги соматостатина сократили число переливаний эритроцитов с 12,8 до 2,3 за период наблюдения, причём октреотид действовал лучше ланреотидаисточник [17].

Терлипрессин и вазопрессин при кровотечении из варикозных вен пищевода не эффективнее октреотида и соматостатина, но вызывают больше побочных эффектовисточник [18].

177Lu-Dotatate — радиоактивно меченный аналог соматостатина. В рандомизированном исследовании NETTER-2 добавление его к октреотиду в первой линии лечения удлинило медиану времени без прогрессирования с 8,5 до 22,8 месяцаисточник [15].

Нет, наоборот. Октреотид снижает уровень ГР и ИФР-1, и именно для этого его применяют при акромегалии; пока подбирают дозу, ГР или ИФР-1 контролируют каждые две неделиисточник [1]. Исследований, в которых октреотид давали бы здоровым людям, чтобы нарастить мышцы, снизить жир или «омолодиться», в найденных работах нет. При этом побочные эффекты бывают и при обычном лечении: камни или сладж в желчном пузыре — у половины получающих его год и дольше, брадикардия, сдвиги сахара крови, гипотиреозисточник [1]. В рубрике «Гормон роста» октреотид стоит потому, что действует на эту гормональную ось, но в противоположную сторону.