Фоллистатин-344

Фоллистатин (follistatin) — белок, который клетки организма выделяют во внеклеточную среду. Он связывает и обезвреживает многие белки семейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β)источник [1]. Впервые его описали как регулятор выделения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе, отсюда и название. Позже выяснилось, что он есть во многих тканях и важен для развития зародышаисточник [1].

Для мышц фоллистатин интересен тем, что среди его мишеней — миостатин и активины, которые тормозят рост мышц и ускоряют их распадисточник [4]. Мыши без гена фоллистатина гибнут вскоре после рождения — в том числе из-за недоразвития мышц и пороков скелетаисточник [1].

FS344 (фоллистатин-344) — одна из форм, или изоформ, этого белкаисточник [2]; число в названии — длина белка-предшественника в аминокислотах. Именно ген FS344 использовали в экспериментальной генной терапии: его доставляли в мышцу уколом вместе с вирусным переносчиком — аденоассоциированным вирусом (AAV)источник [2]. Это совсем не то же самое, что инъекции готового белка: при генной терапии клетки мышцы начинают вырабатывать фоллистатин сами.

Фоллистатин — не короткий пептид, а полноценный белок, поэтому получают его только биотехнологически. Не стоит путать его с фоллистатиноподобным белком 1 (FSTL1): это другой белок со своими задачами, его изучают, например, при остеоартритеисточник [7].

В научной литературе фоллистатин чаще всего встречается не как лекарство, а как показатель: его уровень в крови измеряют, чтобы оценить ответ мышц на тренировки или питание.

Как лекарство — почти нет. Поиск в PubMed по запросу «фоллистатин + мышцы или миостатин + терапия или ген» находит 508 публикаций, 190 из них — только на животныхисточник [8]. Но запрос широкий: в подавляющем большинстве работ на людях фоллистатин не вводят, а измеряют собственный фоллистатин в крови.

О введении фоллистатина людям известно вот что:

• Генная терапия при миозите с включениями. Обзор описывает работу, в которой небольшой группе больных этим воспалительным заболеванием мышц вводили в мышцу ген FS344 в составе вектора AAV1 и одновременно давали программу упражнений. Улучшение физических возможностей совпадало с большим объёмом упражненийисточник [2]. Сколько было участников, был ли контроль и насколько велик эффект, в аннотации обзора не сказано, поэтому отделить действие гена от действия тренировок нельзя.
• Генная терапия у здоровых. Зарегистрировано исследование ранней I фазы генной терапии фоллистатином и белком клото у 14 здоровых взрослых; оно завершено, но результаты в реестре не размещеныисточник [9].
• Возрастная потеря мышц. В исследование I–II фазы генной терапии AAV-фоллистатином вместе с плазмидой VEGF набирают 12 участниковисточник [10].

Всего по слову «фоллистатин» в ClinicalTrials.gov 15 регистрацийисточник [11], но остальные к введению фоллистатина отношения не имеют. Исследований, где людям кололи бы готовый белок FS344, в найденных работах нет.

Остальные работы на людях — о собственном фоллистатине. В РКИ силовые тренировки повышали его уровень у пожилых женщин с саркопениейисточник [12] и у мужчин с избыточным весом; у последних рост фоллистатина шёл вместе с приростом мышечной массыисточник [3]. Повышался он и при вибрационной тренировкеисточник [13]. Всё это говорит о том, что фоллистатин участвует в ответе мышц на нагрузку, но не доказывает, что введённый извне белок даст тот же результат.

Опыты на животных подтверждают, что фоллистатин для мышц важен:

• мыши без гена фоллистатина погибают вскоре после рождения с недоразвитыми мышцами и пороками скелетаисточник [1];
• у мышей с раковой кахексией избыток фоллистатина подавлял миостатин и предотвращал атрофию мышц; авторы описали путь «миогенин — миостатин», через который опухоль запускает потерю мышцисточник [5];
• у мышей с плоскоклеточным раком головы и шеи липидные наночастицы с мРНК фоллистатина снижали уровень активина A, уменьшали опухолевую нагрузку и число метастазов, сохраняли площадь сечения мышечных волокон и жировую ткань; авторы пишут о хорошей переносимостиисточник [14].

Опыты на клетках показали и ограничение: не все белки семейства активинов чувствительны к фоллистатину — активин E к нему устойчивисточник [6].

Во всех этих работах фоллистатин вырабатывался в организме самих животных: его вводили в виде генов или мРНК. Данных о том, как действуют инъекции готового белка, в этих работах нет. К тому же речь о мышах с тяжёлыми болезнями, а не о здоровых животных, и на человека такие результаты напрямую не переносятся.

Данных о том, насколько безопасно вводить фоллистатин человеку, в опубликованных работах нет. Пилотную генную терапию описал только обзор, без сведений о побочных эффектахисточник [2], а исследование у здоровых добровольцев результатов не опубликовалоисточник [9].

Опасения тут вытекают из биологии белка:

• фоллистатин действует не избирательно: он связывает многие белки семейства TGF-βисточник [1], а они участвуют в самых разных процессах, не только в росте мышц;
• он участвует в регуляции ФСГ и репродуктивной функцииисточник [1]; чем вмешательство в эту систему обернётся для фертильности человека, неизвестно;
• генная терапия с вирусным вектором — сложное медицинское вмешательство; в одном из зарегистрированных исследований ген фоллистатина сочетают с геном VEGF, который стимулирует рост сосудовисточник [10], а долгосрочных данных о таких подходах нет.

Чего не знаем: какая доза белка для человека безопасна, как долго он действует, вызывает ли образование антител, как влияет на сердце, кости и репродуктивную систему.

Отдельный риск — то, что продают под названием «фоллистатин-344» с пометкой «только для исследований». Это незарегистрированные препараты: ни подлинность, ни активность белка, ни чистота, ни стерильность, ни отсутствие бактериальных эндотоксинов там ничем не гарантированы. Крупный белок к тому же быстро портится при неправильном хранении, а укол нестерильным раствором грозит инфекцией.

США и ЕС. Фоллистатин как лекарство не зарегистрирован: инструкции FDA для него нет, а генная терапия фоллистатином дошла только до ранних клинических исследованийисточник [10]источник [9]. Регистрации в EMA нетисточник [15].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей о фоллистатине нетисточник [16].

Спорт. Белки, связывающие миостатин, в том числе фоллистатин, относятся к ингибиторам миостатина — класс S4 Запрещённого списка WADA «Гормоны и модуляторы метаболизма» — и запрещены всегдаисточник [17]. Генная терапия для улучшения спортивного результата запрещена отдельно — как генный допинг. Актуальный статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Фоллистатин — естественный блокатор системы «миостатин — активин». На эту же систему нацелены лекарства-антитела: бимагрумаб, тревогрумаб и гаретосмаб подавляют сигнал активина и миостатина. Их изучают, например, чтобы при снижении веса уходил жир, а не мышцы и костиисточник [4]. В отличие от фоллистатина, это молекулы с точно заданной мишенью, и они проходят клинические исследования.

Миостатин в опытах на мышах пробовали подавлять и другими веществами, например YK-11источник [18], но и эти данные ограничены животными.

Фоллистатин не стоит путать с фоллистатиноподобным белком 1 (FSTL1): это другой белок, его обсуждают в связи с воспалением суставовисточник [7].

В нескольких РКИ уровень фоллистатина в крови повышали физические нагрузки. У пожилых женщин с саркопенией он вырос после 16 недель силовых тренировокисточник [12], у молодых мужчин с избыточным весом — после 12 недель, причём прирост фоллистатина шёл вместе с приростом мышечной массыисточник [3]. Повышение отмечали и при вибрационной тренировке у пожилыхисточник [13]. В небольшом РКИ на фоне креатина и тренировок росло отношение фоллистатина к миостатинуисточник [19]. Но это наблюдения за маркером: они не доказывают, что именно фоллистатин отвечает за рост мышц.