Энфувиртид

Энфувиртид (T-20, пентафузид, торговое название Fuzeon) — синтетический пептид, первый препарат класса ингибиторов слияния ВИЧисточник [1]. Он состоит из 36 аминокислот и связывается с белком оболочки вируса gp41источник [7]. Молекулярная формула — C204H301N51O64, молекулярная масса около 4492источник [8].

ВИЧ проникает в клетку в несколько шагов: белок gp120 прикрепляется к рецептору CD4 и хемокиновому рецептору, затем белок gp41 меняет форму и сливает мембрану вируса с мембраной клетки. Энфувиртид блокирует именно этот последний шагисточник [1].

Препарат создавали для пациентов, у которых вирус стал устойчив к лекарствам других классов или которые эти лекарства не переносят; авторы обзора 2002 года ждали, что он займёт заметное место в лечении людей, у которых осталось мало вариантовисточник [1]. Вводят его подкожно дважды в день, прежде всего тем, у кого не сработали несколько предыдущих схем леченияисточник [2]. В 2008 году его описывали как первый и единственный одобренный ингибитор слияния ВИЧ-1, к которому, однако, легко развивается устойчивостьисточник [6]; ежедневные инъекции тоже ограничивают применениеисточник [7].

Для рубрики «Иммунитет» важно: энфувиртид — противовирусный препарат, а не иммуномодулятор. Число CD4-лимфоцитов растёт у ответивших на лечение потому, что подавлен вирусисточник [5]; у людей без ВИЧ его не изучали.

В PubMed 938 работ об энфувиртиде с участием людей, из них 113 клинических исследований и 65 рандомизированных контролируемыхисточник [9]; в ClinicalTrials.gov — 54 регистрацииисточник [10].

Да, в испытаниях от I до III фазы. Но самих публикаций ключевых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) среди найденных работ нет, и их результаты известны в основном по обзору.

Ранние фазы. В I фазе энфувиртид, введённый внутривенно в наибольшей дозе, заметно снижал вирусную нагрузку и не вызывал серьёзных побочных эффектов. Во II фазе сравнивали непрерывную подкожную инфузию и периодические инъекции; инъекции оказались удобнее и давали лучшую фармакокинетику. Когда энфувиртид добавляли как единственный новый препарат к уже не работающей схеме, эффект часто был кратковременным — вероятно, из-за устойчивости вирусаисточник [1].

III фаза. В двух крупных РКИ сравнивали оптимизированную схему, подобранную по истории лечения и тестам на устойчивость, с той же схемой плюс энфувиртид. Через 24 недели вирусная нагрузка в группе энфувиртида была примерно на 1 log10, то есть в 10 раз, нижеисточник [1]. В ClinicalTrials.gov зарегистрировано исследование III фазы на 525 пациентах с устойчивостью к трём классам препаратовисточник [11]. Во вспомогательном исследовании III фазы у 22 пациентов лечение снижало вирусную нагрузку, а у 14 ответивших повышало число CD4-клеток и уменьшало гибель клеток крови; ответ зависел от активации CD4-клеток и устойчивости вирусаисточник [5].

Устойчивость. При неудаче лечения у пациентов с мутацией V38 в gp41 (58 человек) число CD4-клеток за 48 недель продолжало расти, а с мутацией Q40 (8 человек) прирост терялся: +34 против −95 клеток/мклисточник [3].

Особые группы. У людей с хронической болезнью почек, в том числе на диализе, после однократной дозы 90 мг экспозиция была лишь немного выше обычной, и дозу менять не потребовалосьисточник [4].

Ограничения. Полных цифр РКИ III фазы, данных о выживаемости и отдалённых исходах в найденных работах нет. Исследования проводили у людей с многократно леченной ВИЧ-инфекцией; у людей без ВИЧ энфувиртид не изучали. Испытание введения раз в сутки вместо двух зарегистрированоисточник [12], но его результатов мы не нашли.

Клинические испытания энфувиртида начались после того, как в лаборатории он показал сильную противовирусную активностьисточник [1]. Более поздние лабораторные работы в основном ищут, как обойти его слабые места.

• Механизм и устойчивость. При разработке пептида-преемника сифувиртида сравнивали механизмы: сифувиртид, в отличие от энфувиртида, эффективно блокировал образование шестиспиральной структуры gp41, необходимой для слияния, и подавлял штаммы ВИЧ, устойчивые к энфувиртидуисточник [6].
• Белки нового типа. Белки с встроенной спиралью gp41 в опытах с живым вирусом уже в наномолярных концентрациях не давали ВИЧ-1 проникнуть в клетку, в том числе мутанта, устойчивого к энфувиртидуисточник [7].
• Профилактика. Для защиты женщин от заражения разработали вагинальный гидрогель, который отдаёт энфувиртид под действием фермента семенной жидкости: за 24 часа выделялось 36,5 % пептида, а клетки эпителия влагалища и макрофаги мышей не повреждалисьисточник [13].

Это опыты на клетках и в пробирке: клиническую пользу этих разработок они не доказывают.

Энфувиртид вводят подкожно дважды в деньисточник [2]; в ранних испытаниях периодические подкожные инъекции оказались выгоднее по фармакокинетике, чем непрерывная инфузияисточник [1]. После однократной подкожной дозы 90 мг у людей с нормальной функцией почек площадь под кривой концентрации составила 49,6 мкг·ч/мл, а максимальная концентрация — 3,79 мкг/мл. При хронической болезни почек эти показатели были выше — 80,3 мкг·ч/мл и 5,72 мкг/мл, у больных на диализе — сходными с ними; за сеанс диализа удалялось в среднем менее 13 % препарата. Эти значения близки к полученным ранее у людей со здоровыми почками, поэтому авторы заключили, что при болезни почек дозу менять не нужноисточник [4]. Период полувыведения энфувиртида в этих работах не указан.

Самый частый побочный эффект — реакции в месте инъекции: они бывают почти у всех, кто получает энфувиртид. Они разные — от едва заметных изменений до кист, узлов, уплотнений и очагов, похожих на склеродермию; в основном это местные реакции гиперчувствительности, которые проходят самиисточник [2]. Описан и кожный амилоидоз, вызванный энфувиртидомисточник [14]. Из общих побочных эффектов часты утомляемость, бессонница, тошнота и диареяисточник [2]. В ранних испытаниях серьёзных нежелательных явлений было очень мало, а из-за реакций в месте инъекции лечение прекращали редкоисточник [1].

Отдельная проблема — устойчивость вируса. Если энфувиртид добавляют к схеме, которая уже не подавляет вирус, устойчивость возникает быстро и эффект быстро проходитисточник [1]источник [6]. При некоторых мутациях, например Q40, теряется и прирост CD4-клетокисточник [3].

У людей с болезнью почек, в том числе на диализе, побочные эффекты встречались так же часто, как у людей со здоровыми почкамиисточник [4].

Чего мы не знаем: инструкции FDA мы не нашли, поэтому официальные противопоказания, предупреждения и частота побочных эффектов здесь не приводятся. У людей без ВИЧ препарат не изучали: ни польза, ни безопасность такого применения неизвестны. Продукцию «только для исследований» никто не проверяет на подлинность, дозировку и стерильность, и данные клинических испытаний к ней не относятся.

США. Энфувиртид (Fuzeon) одобрен для клинического применения как первый ингибитор слияния ВИЧ-1источник [6]; его применяют прежде всего у пациентов, у которых не сработали несколько предыдущих схем леченияисточник [2]. Действующую инструкцию FDA мы не нашли, поэтому текущий статус и точную формулировку показания нужно сверить по базе FDA.

ЕС. Fuzeon был зарегистрирован в ЕС по централизованной процедуре; действует ли регистрация сейчас, нужно сверить по реестру EMAисточник [15].

Россия. Действующих регистраций энфувиртида в ГРЛС нетисточник [16]. Единственный препарат — Фузеон компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош», лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, — внесли в реестр в 2009 году и исключили в 2018-м.

Спорт. В Запрещённом списке WADA энфувиртид поимённо не назван; как одобренный противовирусный препарат он не относится к классу S0 «Неодобренные субстанции»источник [17]. Статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Сифувиртид — ингибитор слияния следующего поколения: его сконструировали по трёхмерной структуре gp41. В лаборатории он подавлял и штаммы, устойчивые к энфувиртиду, а в I фазе у 60 здоровых добровольцев хорошо переносился; период полувыведения после однократного и многократного введения составил 20 и 26 часов, и его вводили раз в суткиисточник [6]. У больных ВИЧ в Китае фармакокинетика у него оказалась лучше, чем у энфувиртида, но у пациентов, уже получавших терапию, период полувыведения был короче — 6,7 часаисточник [18].

Ингибиторы корецептора CCR5 тоже мешают вирусу проникнуть в клетку, но действуют на клеточный рецептор, а не на белок вируса; их изучали, в частности, как способ быстрее восстановить число CD4-клетокисточник [19].

Большинство других антиретровирусных препаратов действует на ферменты вируса уже внутри клетки.

Данных об этом нет, и механизм делает такое действие маловероятным. Мишень энфувиртида — белок gp41 на оболочке ВИЧ: связываясь с ним, пептид не даёт вирусу слиться с клеткойисточник [1]. Число CD4-лимфоцитов у ответивших на лечение растёт потому, что подавлен вирус, который разрушает эти клеткиисточник [5]. У людей без ВИЧ энфувиртид не изучали, а побочные эффекты у него есть: реакции в месте инъекции возникают почти у всех, кто его получает, вплоть до узлов и уплотнений кожиисточник [2].