ACE-031 (раматерцепт)

ACE-031, или раматерцептисточник [3], — биологический препарат, который разрабатывали для лечения болезней с потерей мышечной массы, в том числе миодистрофии Дюшеннаисточник [2]. Это димерный слитый белок: фрагмент человеческого рецептора активина IIB (ActRIIB) соединён в нём с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1источник [3]. В регистрациях клинических исследований его обозначают и как ActRIIB-IgG1источник [9]. Разработчик — компания Acceleron Pharma, теперь часть Merck & Co.источник [9].

Это не пептид, а крупный рекомбинантный белок — такой же, как многие современные биологические лекарства. Если принять такой белок внутрь, он разрушится в пищеварительном тракте; в исследованиях ACE-031 вводили под кожуисточник [1].

Принцип действия — ловушка. Миостатин сдерживает рост мышечных волокон, передавая сигнал через рецептор ActRIIB на поверхности клетокисточник [5]. Растворимая копия рецептора связывает миостатин и родственные ему белки раньше, чем они дойдут до клетокисточник [2]источник [6].

На людях ACE-031 изучали у здоровых женщин в постменопаузеисточник [1] и у мальчиков с миодистрофией Дюшенна — наследственной болезнью, при которой мышцы постепенно разрушаютсяисточник [2]. Лекарством он так и не стал, но продаётся на «чёрном рынке» как реактив «для исследований»источник [3].

Да, в двух небольших контролируемых исследованиях, но дальше них дело не пошло. По широкому запросу, включающему ACE-031, раматерцепт и растворимый рецептор активина IIB, в PubMed 30 публикаций; 2 из них помечены как клинические исследования, 2 — как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [10]. В ClinicalTrials.gov 4 регистрации, все от компании-разработчикаисточник [11].

Здоровые женщины. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 48 женщин в постменопаузе в соотношении 3:1 получили одну инъекцию ACE-031 под кожу в дозе 0,02–3 мг/кг или плацебо. В группе 3 мг/кг к 29-му дню безжировая масса тела выросла в среднем на 3,3 % (по данным DXA), объём мышц бедра — на 5,1 % (по МРТ); сдвиги маркеров в крови говорили и о влиянии на обмен костной и жировой тканиисточник [1]. Число участниц и задачи совпадают с регистрацией NCT00755638источник [9]. Результатов второго исследования I фазы, на 70 женщинах, в реестре нетисточник [12].

Мальчики с миодистрофией Дюшенна. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с восходящими дозами ACE-031 вводили под кожу каждые 2–4 недели; главной задачей была безопасность. Исследование остановили после второго режима введения из-за возможного риска: у участников появлялись носовые кровотечения и телеангиэктазии — стойко расширенные мелкие сосуды. За это время успели заметить лишь недостоверные тенденции: дистанция 6-минутной ходьбы держалась, тогда как на плацебо снижалась, безжировая масса и минеральная плотность кости росли, жировая масса уменьшаласьисточник [2]. В реестре этому описанию соответствуют исследование II фазы на 24 участника и его продление на 11 участников, оба прекращены досрочноисточник [13]источник [14]. Исследований, начатых после 2010 года, в реестре нетисточник [11].

Ограничения. Выборки малы, у здоровых проверили только одну инъекцию, а при миодистрофии Дюшенна эффект статистической значимости не достиг. Данных о силе и спортивных результатах у здоровых людей нет.

Самые близкие к человеку данные получены на приматах. Обыкновенных игрунок случайным образом разделили на две группы: 14 недель одни получали ACE-031, другие — растворитель. У получавших препарат безжировая масса к концу опыта была выше исходной, а в контрольной группе — нет; в двуглавой мышце плеча выросла площадь сечения волокон обоих типов, а длинный разгибатель пальцев развивал большую силу — и абсолютную, и в пересчёте на сечениеисточник [4]. В препринте той же работы отмечен и рост массы телаисточник [15]. Число животных в аннотации не указано.

Остальные работы выполнены на мышах с родственными конструкциями — растворимым рецептором ActRIIB, слитым с Fc-фрагментом, в том числе мышиного иммуноглобулина:

• в двух моделях несовершенного остеогенеза («хрупких костей») росли масса мышц задних конечностей и сечение волокон, а улучшение сократительной функции описано только в модели oimисточник [16]; трабекулярной кости становилось больше при всех генотипах, а прочность кортикальной кости улучшилась не во всех моделяхисточник [5];
• после повреждения мышц ядом гремучей змеи восстанавливающиеся волокна были крупнее, а фиброзной ткани меньшеисточник [6];
• у мышей с моделью преждевременного старения в сердце стало меньше повреждений ДНК и окислительного стресса, улучшилась сократительная функция, а клетки сердечной мышцы увеличилисьисточник [7];
• у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином (модель диабета 1 типа), масса тела и мышц росла, но неожиданно сильнее повышался сахар крови и рос уровень кортикостеронаисточник [8].

Блокада пути ActRIIB у животных наращивает мышцы, но ни пользы, ни безопасности для человека это не доказывает. К тому же большинство мышиных работ выполнено не с самим ACE-031.

В исследованиях на людях ACE-031 вводили под кожу: один раз здоровым женщинамисточник [1] и каждые 2–4 недели мальчикам с миодистрофией Дюшеннаисточник [2]. Общее воздействие препарата (площадь под кривой «концентрация — время») и пиковая концентрация в крови росли пропорционально дозе, а средний период полувыведения составил 10–15 днейисточник [1]. Так долго в крови держатся именно белки, слитые с Fc-фрагментом иммуноглобулина. Биодоступность при введении под кожу в аннотациях не указана. Продукт «чёрного рынка», который на деле оказался полноразмерным рецептором ActRIIB, у крыс определялся в сыворотке до 48 часов, но к самому ACE-031 и к людям это не относитсяисточник [3].

Главный сигнал получен в исследовании у мальчиков с миодистрофией Дюшенна: его остановили досрочно из-за носовых кровотечений и телеангиэктазий — стойко расширенных мелких сосудов кожи и слизистых. Серьёзных и тяжёлых нежелательных явлений при этом не было, но именно эти явления, не связанные с мышцами, решили судьбу исследованияисточник [2]; прекращено и его продлениеисточник [14]. У здоровых женщин одна инъекция в целом переносилась хорошо, из побочных эффектов упоминается покраснение в месте уколаисточник [1]. Частоты отдельных нежелательных явлений в аннотациях нет.

Доклинический сигнал: у мышей с моделью диабета 1 типа родственная конструкция ACVR2B:Fc уже примерно через неделю сильнее повышала сахар крови и уровень кортикостеронаисточник [8]. Кроме того, ослабление пути ActRIIB у мышей меняло костиисточник [5] и сердцеисточник [7].

Чего не знаем: что бывает при многократном и длительном введении, откуда берутся сосудистые осложнения и проходят ли они, вырабатываются ли антитела к препарату.

Отдельный риск — продукция «чёрного рынка». Из 14 продуктов, которые продавали как ACE-031, в 2 не нашли белка, родственного ActRIIB, а в 12 оказался не ACE-031, а полноразмерный рецептор ActRIIB без Fc-фрагмента, да ещё со множеством посторонних белков; вводить такое людям авторы сочли недопустимымисточник [3]. Ни стерильность, ни состав, ни действие подобных продуктов у человека никем не установлены.

США. ACE-031 не одобрен как лекарствоисточник [3]. Клинические исследования, начатые в 2008–2010 годах, завершены или прекращены досрочно, причём исследование у детей остановили из-за опасений по безопасностиисточник [2]; новых регистраций нетисточник [11].

ЕС. Как лекарство не зарегистрированисточник [17].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [18].

Спорт. ACE-031 запрещён по разделу S4.3 Запрещённого списка WADA 2024 годаисточник [3]. Этот раздел охватывает средства, мешающие активации рецептора активина IIB, а весь класс S4 «Гормоны и модуляторы метаболизма» запрещён всегда — и в соревновательный период, и вне егоисточник [19]. Продукты, которые продают как ACE-031, находят в сыворотке крови лабораторным методом, созданным для родственного белка луспатерцептаисточник [3]. Действующую редакцию списка нужно сверять ежегодно.

Ближайший родственник — луспатерцепт: это тоже слитый белок из фрагмента рецептора ActRIIB и Fc-фрагмента иммуноглобулинаисточник [3]. Сходство такое, что лабораторный метод, созданный для луспатерцепта, подошёл и для продуктов, которые продают под названием ACE-031источник [3].

В опытах на мышах часто применяют аналог с Fc-фрагментом мышиного иммуноглобулина — sActRIIB-mFcисточник [5]. Такие работы характеризуют класс ловушек ActRIIB в целом, но это не то же самое, что данные о самом ACE-031.

Тот же сигнальный путь можно перекрыть и иначе: связать только один белок, например миостатин, или заблокировать сам рецептор антителом. ACE-031 отличается широтой действия: он перехватывает сразу несколько белков, сдерживающих рост мышц, в том числе миостатин и активинисточник [4]источник [6].

Судя по единственному исследованию таких продуктов — чаще всего не ACE-031. Из 14 проверенных образцов «чёрного рынка» в 2 вообще не нашли белка, родственного рецептору ActRIIB. В остальных 12 вместо слитого белка оказался полноразмерный человеческий рецептор ActRIIB: Fc-фрагмента в нём не было, что подтвердили обработкой специальным ферментом, а кроме основного белка в образцах нашли много постороннихисточник [3]. Это другое вещество, и данные исследований ACE-031 — и доклинических, и клинических — к нему не относятся. Как оно действует на человека и безопасно ли, никто не изучал.