Третиноин

Третиноин — полностью транс-ретиноевая кислота, метаболит витамина A: формула C20H28O2, молекулярная масса около 300источник [8]источник [3]. Это самый изученный и, вероятно, самый активный ретиноид для лечения фотостарения — преждевременного старения кожи от ультрафиолетаисточник [7]. Обзор 2023 года называет рецептурный третиноин «золотым стандартом» среди наружных средств омоложения кожиисточник [9]. Различают внутреннее, хронологическое старение кожи, которое неизбежно, и фотостарение от накопленного ультрафиолета; большинство исследований ретиноидов проведено именно у людей с фотостарениемисточник [7].

Третиноин выпускают в нескольких формах:

• гели и кремы для кожи — например, Retin-A Micro 0,04–0,1 % при акнеисточник [3];
• крем с бензоилпероксидом (Twyneo) при акнеисточник [10];
• капсулы для приёма внутрь при остром промиелоцитарном лейкозеисточник [4];
• растворы 1–5 % для пилинга, который проводит врачисточник [11].

Близкие вещества — ретинол и его эфиры, предшественники третиноина, — широко продаются без рецепта в косметикеисточник [5]. Изотретиноин — другой изомер ретиноевой кислоты; его приём внутрь тоже изучали при фотоповреждении кожиисточник [12].

По запросу о третиноине при фотостарении и морщинах PubMed находит 467 публикаций, 74 из них помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [13]. В ClinicalTrials.gov по слову tretinoin зарегистрировано 406 исследований, среди них много онкологическихисточник [14].

Да. При фотостарении третиноин сравнивали с основой — кремом без действующего вещества — в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).

Ранние РКИ. В двойном слепом исследовании участники наносили 0,1 % крем третиноина на одно предплечье, а основу — на другое; половина группы наносила третиноин и на лицо. Сильнее всего уменьшались мелкие морщины; заметно улучшались и грубые морщины, пигментные пятна, шероховатость и цвет кожи, а при долгом применении светлели многие лентиго и веснушкиисточник [15]. Число участников в аннотации не указано.

Систематический обзор. В него вошли 7 РКИ за 20 лет, в основном с участием женщин; концентрации — от 0,025 % до 5 %, длительность — от 3 до 24 месяцев. Во всех работах морщин, пятнистой пигментации, желтоватого оттенка кожи и лентиго становилось меньше — иногда уже через месяц, и эффект сохранялся через 24 месяцаисточник [1]. Авторы отмечают, что препараты и показатели в работах разные, а новых исследований мало.

Новые небольшие РКИ. У 20 женщин 0,02 % третиноин и косметическая смесь его предшественников (1,1 % ретинол и его эфиры) за 24 недели не различались по шкале фотостарения, но покраснение на третиноине возникало в 6 раз чаще — у 64 % против 11 %источник [5]. В РКИ на коже груди 0,05 % лосьон за 180 дней улучшил её состояние на 30–40 %, но столько же дала и основа с увлажняющими компонентамиисточник [6].

Другие работы. В серии из 15 женщин пилинг 1–5 % раствором третиноина дважды в неделю (5 процедур) улучшал текстуру кожи и по биопсии утолщал эпидермис, но контрольной группы не былоисточник [11]. В сетевом метаанализе средств от морщин третиноин, по-видимому, действовал сильнее центеллы азиатскойисточник [16].

Ограничения. Ключевые работы старые, и в их аннотациях часто нет числа участников и величины эффекта. Новые РКИ малы, опираются на косметические показатели, и в них заметно помогает сама основа. При акне — зарегистрированном показании — препарат проверен в двойных слепых РКИ с основой на 347 и 451 участникеисточник [3], но эти данные к фотостарению не относятся.

• Кожа крыс. При ежедневном нанесении в течение 4 недель ретиноевая кислота утолщала эпидермис, но сильно раздражала кожу; наночастицы-предшественники ретиналя утолщали эпидермис сильнее и без раздраженияисточник [17].
• Модель фотостарения от ультрафиолета. У голых мышей, облучённых ультрафиолетом B, третиноин служил препаратом сравнения; салвианоловая кислота B — компонент шалфея многокорневищного — в этой работе действовала сильнее негоисточник [18].
• Влияние на плод. Третиноин оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие у мышей, крыс, хомяков, кроликов и обезьян при дозах ниже применяемых у человека в пересчёте на площадь поверхности телаисточник [4].
• Онкология. В клетках и на моделях с пересаженной опухолью кожной T-клеточной лимфомы третиноин вместе с веществом, разрушающим белок CDK9, подавлял рост опухоли сильнее, чем каждое по отдельностиисточник [19]. Это направление далеко от косметики.

Результаты на животных нельзя прямо переносить на многолетнее солнечное повреждение кожи человека, поэтому для оценки пользы при фотостарении главными остаются клинические данные. Доклинические работы важнее для понимания рисков, прежде всего для плода.

На коже. При нанесении 0,1 % геля в кровь всасывается около 0,8 % дозы после однократного и около 1,4 % после повторных нанесений в течение 28 дней. Концентрации третиноина и его метаболитов в плазме оставались в пределах 1–3 нг/мл и почти не отличались от исходныхисточник [3]. Когда крем с бензоилпероксидом 14 дней наносили на лицо и туловище, пиковая концентрация третиноина у взрослых составила в среднем 0,15 нг/млисточник [10].

Внутрь. Биодоступность капсул — около 50 %, пик концентрации — через 1–2 часа, более 95 % препарата связано с белками, в основном с альбумином. Период полувыведения короткий — 0,5–2 часа. За неделю приёма третиноин ускоряет собственный распад, и концентрации падают втрое. Его расщепляют ферменты CYP3A4, CYP2C8 и CYP2E; кетоконазол увеличивал экспозицию третиноина на 72 %источник [4].

Местные реакции — главная проблема третиноина. Инструкция Retin-A Micro описывает сухость, покраснение, отёк, шелушение, зуд, пузыри, жжение и пощипывание. Сильнее всего кожа раздражается в первые 2 недели, потом реакция ослабевает; на 0,1 % геле тяжёлое раздражение было не более чем у 3 % участников, а 6 % прекратили лечение из-за раздраженияисточник [3]. В 44-недельном исследовании у 355 человек в первые 4 недели покраснение возникло у 44 %, шелушение — у 35 %, жжение или зуд — у 29 %источник [2]. Наносить препарат на кожу с экземой или солнечным ожогом не рекомендуютисточник [3].

Светочувствительность. Третиноин повышает чувствительность к ультрафиолету; инструкция требует избегать солнца и соляриев, а если не получается — пользоваться солнцезащитным средством с SPF не ниже 15 и закрытой одеждойисточник [3].

Беременность. В статье 1990 года о креме сказано, что при нанесении на кожу тератогенного действия не описано, но во время беременности и при её планировании его применять не рекомендуетсяисточник [15]. Для капсул риск доказан: в инструкции есть предупреждение в рамке о гибели и пороках развития плодаисточник [4].

У капсул при лейкозе есть и второе предупреждение в рамке — синдром дифференцировки: он возник примерно у 26 % пациентов и может быть смертельным. Описаны также повышение внутричерепного давления, нарушения обмена липидов, поражение печени и тромбозыисточник [4]. Эти риски относятся к приёму внутрь, а не к кремам.

К препаратам с неизвестным содержанием третиноина, полученным вне аптечной сети, эти данные не относятся: такие продукты никто не проверял.

США. FDA зарегистрировало несколько рецептурных препаратов третиноина: гель Retin-A Micro — для лечения акне у взрослых и детей с 12 летисточник [3]; крем Twyneo с бензоилпероксидом — для лечения акне с 9 летисточник [10]; капсулы — для достижения ремиссии острого промиелоцитарного лейкозаисточник [4]. Инструкции FDA с показанием «фотостарение» найти не удалось; есть ли сейчас в США такие препараты третиноина, нужно сверить отдельно. Смягчающий крем третиноина 0,05 % служил препаратом сравнения в РКИ III фазы при фотоповреждении кожиисточник [20].

ЕС. Статус препаратов третиноина в ЕС нужно сверить по реестрам EMA и национальных агентств.

Россия. Третиноин зарегистрирован как лекарство только в капсулах: на дату проверки в ГРЛС два действующих препарата — Весаноид немецкой компании Cheplapharm и препарат под названием Третиноин компании «Нанолек»источник [21]. Кремов и гелей с третиноином среди действующих регистраций нет; препараты родственного изотретиноина в этот подсчёт не входят.

Спорт. В Запрещённый список WADA третиноин не входитисточник [22]; статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Ретинол и ретиналь — предшественники ретиноевой кислоты, которые продаются без рецепта. При повторных нанесениях у 6 добровольцев они раздражали кожу слабее ретиноевой кислоты, а в 44-недельном исследовании у 355 человек ретиналь вызывал покраснение, шелушение и жжение намного реже третиноинаисточник [2]. В небольшом РКИ смесь ретинола и его эфиров не уступила 0,02 % третиноину по действию на фотостарениеисточник [5].

Новые формы доставки. В 12-недельном двойном слепом исследовании, где средства наносили на разные половины лица, наночастицы-предшественники ретиналя омолаживали кожу лучше свободной ретиноевой кислотыисточник [17]; число участников в аннотации не указано.

Растительные средства. В сетевом метаанализе центелла азиатская уменьшала морщины, по-видимому, слабее третиноина, зато в одном исследовании нежелательных явлений на центелле было 10, а на третиноине — 35источник [16].

Адапален — другой ретиноид; его 0,3 % гель сравнивали с 0,05 % кремом третиноина в РКИ III фазы при фотоповрежденииисточник [20], но результатов этого сравнения в найденных работах нет.

Это ожидаемая реакция на ретиноид. В РКИ при акне покраснение, шелушение, сухость, жжение и зуд были сильнее всего в первые две недели, а затем ослабевалиисточник [3]. В исследовании при фотостарении покраснение, шелушение и жжение чаще всего возникали в первые 4 неделиисточник [2]. В РКИ на коже груди покраснение на 90-й день было заметнее, чем на основе, но к 180-му дню почти сравнялось с нейисточник [6]. Более частое или обильное нанесение не ускоряет результат, а только усиливает покраснение и шелушение; при сильном раздражении инструкция предлагает на время или совсем прекратить применениеисточник [3].