VIP

VIP (вазоактивный интестинальный пептид) — собственный нейропептид человека из 28 аминокислот. Он принадлежит к семейству секретина и глюкагона, куда входит и пептид PACAP, и есть, в частности, в нервных волокнах кожи и твёрдой мозговой оболочкиисточник [5]. Название говорит об истории открытия: впервые его выделили из кишечника, и он расширяет сосуды. Молекулярная формула — C147H237N43O43S, масса около 3327источник [9].

VIP действует через рецепторы VPACисточник [5], и функций у него много: расширяет сосуды, в том числе лёгочныеисточник [6], подталкивает выделение инсулина и гасит воспалениеисточник [7]. Нервные окончания выделяют его вместе с другими нейропептидами, и он влияет на иммунные клеткиисточник [8].

Синтетическую форму человеческого VIP называют авиптадиломисточник [1]. В конце 1990-х годов его разрабатывали как инъекционный препарат вместе с фентоламином для лечения эректильной дисфункцииисточник [4]. Позже авиптадил изучали в виде ингаляций при лёгочной гипертензииисточник [6], а в 2020–2022 годах — при тяжёлом COVID-19, в вену и ингаляционноисточник [2]источник [10].

Поиск по VIP и авиптадилу находит в PubMed 3666 публикацийисточник [11], но это число сильно преувеличивает объём исследований VIP как лекарства: в выдачу попадают и работы, где уровень VIP в крови просто измеряли среди прочих показателей, например при электроакупунктуреисточник [12].

Да. Основные контролируемые испытания авиптадила провели при тяжёлом COVID-19, и результаты у них разные.

• В вену, 196 пациентов. В многоцентровом РКИ в 10 больницах США пациентов с дыхательной недостаточностью при COVID-19 распределили в отношении 2:1 на трёхдневное введение авиптадила или плацебо. Главный показатель — доля живых и без дыхательной недостаточности на 60-й день — статистически значимо не изменился (отношение шансов 1,6; 95 % ДИ 0,86–3,11). Авторы обращают внимание на выживаемость к 60-му дню (ОШ 2,0) и на результаты в подгруппах, но раз главный показатель не улучшился, всё это лишь догадки для новых испытанийисточник [2].
• В вену, TESICO, 471 пациент. В РКИ в 28 центрах США авиптадил вводили 12-часовыми капельницами три дня подряд. Независимый комитет, следивший за данными, рекомендовал остановить эту часть испытания как бесперспективнуюисточник [3].
• Ингаляционно, 80 пациентов. В двойном слепом РКИ в 9 центрах до выписки проходило 7,8 дня против 10 на плацебо (p = 0,049); одышка к 7-му дню и картина КТ лёгких к 28-му дню были лучше в группе авиптадила. Умерли 5,1 % против 12,2 %, но значимость этой разницы в аннотации не указана, а при такой выборке речь идёт о единичных случаяхисточник [10].

Европейское РКИ ингаляционного авиптадила планировали на 132 пациентахисточник [1], но в реестре оно значится прекращённым досрочно, после 83 человекисточник [13]. Ещё одно испытание ингаляционной формы прекращеноисточник [14], а испытание III фазы отозвали до начала набораисточник [15]. Всего в ClinicalTrials.gov по слову aviptadil 9 записейисточник [16].

Вне COVID-19 данных мало. При лёгочной гипертензии одна ингаляция у 20 пациентов немного и ненадолго расширяла лёгочные сосудыисточник [6]. У 16 здоровых добровольцев укол в кожу вызывал слабую короткую боль, покраснение и усиление кровотока в кожеисточник [5]. Испытаний при воспалительных заболеваниях кишечника найти не удалось.

Найденных опытов на животных и клетках немного. По словам авторов РКИ, в таких работах VIP усиливал выработку сурфактанта, тормозил образование цитокинов, защищал клетки лёгких и мешал вирусу SARS-CoV-2 в них размножатьсяисточник [2] — на этом и строились испытания при COVID-19.

У животных с диабетом 1 типа генная терапия, при которой VIP вырабатывался постоянно, снижала сахар и маркеры воспаления, уменьшала окислительный стресс и помогала восстановиться бета-клеткам поджелудочной железыисточник [7]. Это не то же самое, что уколы пептида: генная терапия как раз обходит его быстрое разрушение в организме.

Обзор о взаимодействии нервной и иммунной систем описывает и обратную сторону: VIP, который выделяют чувствительные нервные окончания, может действовать на иммунные клетки 2-го типа и поддерживать аллергическое воспаление — в коже, дыхательных путях и кишечникеисточник [8]. Обзор по псориазу относит VIP к нейропептидам, которые связывают воспаление во всём теле, душевный стресс и воспалительные болезни кожиисточник [17].

Словом, роль VIP в воспалении двойственна: в одних моделях он его гасит, в других может поддерживать. Так что из того, что VIP называют противовоспалительным пептидом, вовсе не следует, что его введение снимет любое воспаление, в том числе в кишечнике.

Фармакокинетика авиптадила у человека, включая период полувыведения, в аннотациях не описана. Известно, что VIP быстро разрушает фермент ДПП-4, поэтому для заметного действия нужны постоянные капельницы или частые уколыисточник [7]. Отсюда и устройство испытаний: при COVID-19 его вводили 12-часовыми капельницами три дня подрядисточник [3]. Ингаляции придумали, чтобы получить большую концентрацию прямо в лёгких, быстрее начать действие, миновать печень и уменьшить побочные эффектыисточник [1]. Кратковременность действия видна и в клинике: после ингаляции лёгочные сосуды расширялись слабо и ненадолгоисточник [6].

В опубликованных РКИ при COVID-19 авиптадил в целом переносился удовлетворительно: в РКИ на 196 пациентах серьёзных побочных эффектов, связанных с препаратом, не былоисточник [2], в РКИ ингаляционной формы из-за побочных эффектов не выбыл никтоисточник [10]. После одной ингаляции у больных лёгочной гипертензией побочных эффектов не было, давление не менялосьисточник [6]. Насколько часты отдельные побочные эффекты при введении в вену, в аннотациях не сказано, в том числе для самого крупного испытания TESICOисточник [3].

Что следует из самой природы VIP:

• он расширяет сосуды, а при уколе в кожу вызывает покраснение, волдырь и короткую больисточник [5];
• при опухолях, которые вырабатывают VIP (випомах), жалобы возникают именно из-за избытка этого гормонаисточник [18];
• VIP может участвовать в аллергическом воспаленииисточник [8].

История препарата с фентоламином показывает, как регуляторы относятся к тревожным данным из опытов на животных. В 1999 году испытания приостановили из-за опасений насчёт фентоламина — второго компонента, а в 2000 году FDA разрешило продолжить их в США, но не дольше трёх месяцев, и порекомендовало двухлетнее исследование на грызунахисточник [4].

Чего не знаем: что будет при длительном применении, при беременности и вместе с другими лекарствами. Пептиды с пометкой «только для исследований» никто не проверяет: ни подлинность, ни содержание, ни стерильность, ни чистота в них не гарантированы.

США. Авиптадил не одобрен FDA ни по одному показанию, инструкции FDA нет. Это исследуемый препарат: при COVID-19 его испытывали, в том числе в программе Национального института аллергии и инфекционных болезнейисточник [19]источник [3]. Разработку при эректильной дисфункции в 2000 году FDA частично приостановилоисточник [4].

Другие страны. Сочетание авиптадила с фентоламином при эректильной дисфункции к 2000 году одобрили в Новой Зеландии и Великобритании, а в других странах Европы шла процедура взаимного признания национальной регистрацииисточник [4]. Действуют ли эти регистрации сейчас, нужно сверить по национальным реестрам; централизованной регистрации EMA, по имеющимся сведениям, нетисточник [20].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей об авиптадиле нетисточник [21].

Спорт. В Запрещённом списке WADA VIP прямо не назван. Класс S0 касается веществ, которые не одобрил ни один регулятор, поэтому статус авиптадила зависит от действующих регистраций — его нужно сверить с актуальной редакцией спискаисточник [22].

Ближайший родственник VIP — пептид PACAP38 из того же семейства секретина и глюкагона. В двойном слепом перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев после укола в кожу оба пептида вызывали одинаково слабую и короткую боль, но VIP куда сильнее усиливал кровоток в коже, а покраснение и волдырь были крупнее; авторы связывают эти реакции в основном с рецепторами VPACисточник [5].

В препарате от эректильной дисфункции авиптадил сочетали с фентоламином — средством, которое блокирует адренорецепторыисточник [4]. В испытании TESICO при COVID-19 его изучали одновременно с противовирусным ремдесивиром, но каждый препарат сравнивали с плацебо отдельноисточник [3].

Число 3666 говорит об интересе к VIP как к веществу самого организма, а не как к лекарствуисточник [11]. Из этих публикаций 1868 — работы только на животных, 468 — обзоры. Во многих VIP просто измеряют как показатель, например при электроакупунктуре или блокаде звёздчатого ганглияисточник [12]источник [23]. А испытаний авиптадила как лекарства мало: в ClinicalTrials.gov всего 9 записейисточник [16], почти все — о COVID-19. Результаты у них разные, а самое крупное испытание остановили как бесперспективноеисточник [3]. Уровень определяется не числом статей, а качеством РКИ и тем, насколько они согласуются между собой.