Даларгин

Даларгин — синтетический гексапептид Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg, аналог лей-энкефалинаисточник [1]. Энкефалины — собственные опиоидные пептиды организма, которые участвуют в регуляции боли, стресса и работы кишечника. Природный лей-энкефалин быстро разрушается ферментами; в даларгине вторая аминокислота заменена на D-аланин: это делает молекулу устойчивее к пептидазам и важно для её активностиисточник [6], а к концу цепи добавлен аргинин. Молекулярная формула — C35H51N9O8, масса около 726источник [8].

Даларгин создали в СССР; в 1988 году его представили как первый аналог энкефалина, применяемый в гастроэнтерологииисточник [9]. Его описывают как пептид с антисекреторным (снижающим выработку желудочного сока) и цитопротекторным действием, который широко применялся в СССР при язвенной болезниисточник [2]. Позднее его пробовали при инфаркте миокардаисточник [3], облитерирующем атеросклерозе сосудов ногисточник [10], для защиты от операционного стресса при обезболиванииисточник [11], а в 2020-е годы — при тяжёлом COVID-19 и для профилактики органной недостаточности после больших операций на брюшной полостиисточник [12]источник [13].

Важная особенность даларгина — периферическое действиеисточник [5]. В работах о доставке лекарств в мозг его используют как модельный пептид: связанный с наночастицами, он даёт у мышей гораздо более сильное обезболивание, чем обычный раствористочник [14]источник [15]. Это значит, что сам по себе он проникает в мозг плохо.

Да, но в основном в советских работах 1980-х — начала 1990-х годов. В PubMed 380 публикаций о даларгине, из них 25 помечены как клинические исследования и 5 — как РКИ, а 237 — работы только на животныхисточник [16]. У многих ранних клинических статей в базе нет аннотации — например, о лечении язвенной болезни амбулаторно и с помощью электрофорезаисточник [17]источник [18]. Как они были устроены и что в них получили, оценить нельзя.

Язва двенадцатиперстной кишки. Самое строгое из доступных исследований — двойное слепое рандомизированное многоцентровое сравнение с мизопростолом (аналогом простагландина), проведённое в СССР с мониторингом по американским стандартам. Даларгин вводили внутримышечно по 1 мг 2 раза в сутки, мизопростол давали внутрь по 200 мкг 4 раза в сутки. Через 4 недели язвы статистически значимо чаще заживали на мизопростоле — и во всей рандомизированной выборке (p = 0,001), и среди пациентов, лечившихся по протоколу (p = 0,0001)источник [2]. Плацебо не было, поэтому нельзя сказать, лучше ли даларгин, чем отсутствие лечения; ясно лишь, что он уступил препарату сравнения.

Инфаркт миокарда. У 86 пациентов с первичным трансмуральным инфарктом даларгин снижал повышенный уровень кортизола и повышал концентрацию бета-эндорфина и лей-энкефалина, но существенно не влиял на клиническое течение и развитие инфаркта и на уровень маркера повреждения сердца КФК-МВисточник [3].

Анестезиология. При эндопротезировании тазобедренного сустава даларгин до и во время операции вместе с клонидином уменьшал нарушения терморегуляции, послеоперационную лихорадку и мышечную дрожьисточник [11]. Численность групп не указана, а вклад даларгина отделить от клонидина нельзя.

Новые регистрации. В ClinicalTrials.gov зарегистрированы два исследования III фазыисточник [4]: открытое рандомизированное у 320 больных тяжёлым и критическим COVID-19источник [12] и исследование у 200 пациентов высокого риска при операциях на брюшной полостиисточник [13]. Оба значатся завершёнными, но результаты в реестре не размещены.

Итог. Широкое применение в СССР опиралось на работы, которые сегодня трудно проверить, а единственное доступное строгое РКИ оказалось для даларгина неблагоприятным.

Опытов на животных много — больше, чем клинических работисточник [16]. Вот основные:

• Опиоидная активность. На изолированных органах — подвздошной кишке морской свинки, семявыносящем протоке и толстой кишке мыши — даларгин действовал как опиоид; у мышей он обезболивал в тестах «горячая пластинка» и «отдёргивание хвоста», но при введении в вену был в десятки раз слабее стабильного аналога энкефалина FK 33-824. По мнению авторов, действует он в основном на периферииисточник [5].
• Строение и рецепторы. Сравнение аналогов показало, что замена D-аланина на L-аланин ослабляет пептид в 19 раз и делает его чувствительным к ферментамисточник [6].
• Печень. У 144 крыс с холестазом даларгин подавлял активность ксантиноксидазы на 32–37 % и перекисное окисление липидов на 29–35 %; на фоне налоксона эти эффекты исчезалиисточник [7].
• Поведение. У крыс даларгин замедлял выработку оборонительных условных рефлексов в лабиринте, ухудшал их сохранение, влиял на эмоциональное состояние животных и подавлял активность 17 из 22 исследованных нейронов гипоталамусаисточник [19].
• Доставка в мозг. Связанный с наночастицами даларгин давал у мышей сильное центральное обезболивание, выраженность которого зависела от времени сутокисточник [14].

Ограничения: в найденных аннотациях нет опытов на моделях язвы, хотя применяли препарат именно при ней, а данные о печени и поведении получены в единичных работах без независимых повторений.

Фармакокинетика даларгина у человека в опубликованных работах не описана: период полувыведения и биодоступность неизвестны. У крыс после внутривенного введения меченного тритием даларгина его концентрация в крови снижалась по трёхэкспоненциальной кривой, а уже в течение часа в крови обнаруживались основные продукты его распадаисточник [1]. Замена аланина на D-форму защищает пептид от разрушения ферментамиисточник [6]. В клинических работах его вводили внутримышечноисточник [2], внутривенно капельноисточник [11] и с помощью электрофорезаисточник [18]. В мозг из крови он, судя по опытам на мышах, попадает плохо: центральное обезболивание резко усиливалось только при связывании с наночастицамиисточник [14].

Лучшие данные о переносимости дало сравнительное РКИ при язве двенадцатиперстной кишки: оба препарата переносились хорошо, ни один пациент не выбыл из-за побочных эффектов, а лёгкая проходящая диарея на даларгине встречалась у 1,9 % против 9,4 % на мизопростолеисточник [2]. Численность групп в аннотации не указана, а срок лечения составлял 4 недели, поэтому о редких и отдалённых побочных эффектах это исследование ничего не говорит.

Даларгин — опиоидный пептид. По опытам на животных его действие преимущественно периферическоеисточник [5], но данных о риске привыкания, зависимости и угнетения дыхания у людей нет: в доступных работах это не изучали. У крыс он влиял на обучение, память и эмоциональное состояниеисточник [19]; значение этого для человека неизвестно.

Чего не знаем:

• как часто возникают побочные эффекты при длительном применении;
• безопасен ли препарат при беременности, кормлении грудью, у детей, при болезнях печени и почек;
• как он взаимодействует с опиоидными анальгетиками и другими лекарствами.

Отдельный риск — продукция с пометкой «только для исследований»: если пептид получен не как зарегистрированное лекарство, его подлинность, дозировка, чистота и стерильность ничем не подтверждены, а инъекция нестерильного раствора может вызвать инфекцию.

Россия. Даларгин зарегистрирован как лекарство: в ГРЛС есть препараты нескольких российских производителей под названиями Даларгин, Даларгин-Б, Даларгин-АЛВИЛС и Даларгин-Эллара. Это раствор или лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введенияисточник [20]. Ещё в начале 1990-х его описывали как широко применяемое в СССР средство от язвенной болезниисточник [2], а в 2020-е годы российские медицинские центры проводили с ним исследования III фазыисточник [12]источник [13].

США и ЕС. Регистрации в FDA мы не нашли. Через EMA препарат не регистрировалсяисточник [21].

Спорт. Даларгин — опиоидный пептид, но класс S7 «Наркотики» Запрещённого списка WADA содержит перечень конкретных веществ, и даларгина в нём нет, а класс S0 к зарегистрированным препаратам не относится. По-видимому, он не запрещёнисточник [22], но статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Даларгин сравнивают прежде всего с природным лей-энкефалином, от которого он отличается устойчивостью к ферментам, и со стабильным синтетическим аналогом FK 33-824, который действует на центральную нервную систему намного сильнееисточник [5]. Его производные — даларгинамид и N-метилированные варианты — оказались ещё избирательнее к мю-опиоидным рецепторамисточник [6]. В лечении язвенной болезни его сопоставляли с гастроцепином и солкосериломисточник [17], а в единственном доступном двойном слепом РКИ — с мизопростолом, которому он уступил по заживлению язвыисточник [2]. Ни в одной из найденных работ даларгин не сравнивали с современными средствами от язвы, например с ингибиторами протонной помпы.

Даларгин — опиоидный пептид, и у мышей он обезболивал в стандартных тестах. Но при введении в вену он был в десятки раз слабее стабильного аналога энкефалина FK 33-824, и авторы считают его действие преимущественно периферическимисточник [5]. Сильный центральный обезболивающий эффект у мышей появлялся, только когда даларгин доставляли в мозг с помощью наночастицисточник [14]. Работ, где даларгин сравнивали бы с обезболивающими у людей, в опубликованной литературе нет, как нет и данных о риске зависимости.