Тедуглутид

Тедуглутид — синтетический аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2)источник [2]. ГПП-2 — пептид из 33 аминокислот, который выделяется эндокринными клетками кишечника вместе с ГПП-1. Его способность стимулировать рост кишки обнаружили случайно: у мышей опухоли, вырабатывающие проглюкагон, вызывали разрастание кишечника. Затем клонировали рецептор ГПП-2 и выяснили, что активность гормона определяет фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4), который его разрушает. Это позволило создать тедуглутид — простой аналог, который достаточно вводить раз в деньисточник [6].

В отличие от аналогов ГПП-1, которые применяют при СД 2 типа и ожиренииисточник [6], тедуглутид действует на кишку: способствует росту слизистой и всасыванию жидкости и питательных веществисточник [1]источник [7]. Зарегистрирован он при синдроме короткой кишки — состоянии, когда после удаления части тонкой кишки её осталось меньше 200 см и для поддержания жизни нужно внутривенное питание или жидкостиисточник [8]источник [2]. Чаще всего это следствие хирургического удаления кишки; среди других причин — сосудистые болезни, опухоли и воспалительные заболевания кишечникаисточник [9]. У взрослых к нему нередко приводит болезнь Крона, у детей — некротизирующий энтероколитисточник [7].

Молекулярная формула — C164H252N44O55S, молекулярная масса около 3752источник [10]. Препарат Gattex выпускает компания Takeda, его вводят подкожно раз в деньисточник [2].

На октябрь 2026 года в PubMed 389 публикаций о тедуглутиде, из них 23 помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [11], а в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 50 исследованийисточник [12].

Да. Основные данные дало рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) III фазы при синдроме короткой кишки.

Синдром короткой кишки. В двойном слепом РКИ 86 взрослых с кишечной недостаточностью 24 недели получали тедуглутид 0,05 мг/кг в день подкожно или плацебо; объём внутривенной поддержки уменьшали, когда увеличивалось количество мочи. Ответ на лечение — снижение объёма поддержки больше чем на 20 % к 20-й и 24-й неделям — был у 63 % на тедуглутиде и у 30 % на плацебо. Объём поддержки снизился в среднем на 4,4 л в неделю (исходно 12,9 л) против 2,3 л, а сократить её хотя бы на один день в неделю удалось у 54 % против 23 %источник [1]. Качество жизни по специальной шкале улучшилось по сравнению с исходным уровнем, но не по сравнению с плацебоисточник [13]. Открытое продолжение III фазы и исследования у японских и китайских пациентов зарегистрированыисточник [14]источник [15]источник [16], но их результатов среди найденных публикаций нет.

Кишечные свищи. В пилотном открытом перекрёстном РКИ у 6 пациентов с низкодебитным кишечно-кожным свищом за 2 месяца лечения отделяемое уменьшилось как минимум на 20 % у пятерых, у одного свищ закрылся. Набор остановили досрочно, и авторы считают нужными более крупные исследованияисточник [17].

Здоровые добровольцы. У 36 человек тедуглутид не менял опорожнение желудкаисточник [3]; в перекрёстном исследовании у 10 мужчин он высвобождал жиры, запасённые в кишкеисточник [4].

Ограничения. Основное РКИ длилось 24 недели — этого мало, чтобы оценить отдалённые риски. На плацебо объём поддержки тоже снизился (на 21 % против 32 % на тедуглутиде), но при этом пациенты больше пили; у пациентов с тонкой кишкой длиннее 100 см на тедуглутиде чаще были побочные эффекты со стороны ЖКТисточник [13]. РКИ при воспалительных заболеваниях кишечника нет.

Доклинических данных среди найденных работ немного.

• Открытие. Ростостимулирующее действие ГПП-2 на кишечник впервые заметили у мышей с опухолями, вырабатывающими проглюкагон; дальнейшая работа на животных привела к клонированию рецептора ГПП-2 и созданию тедуглутидаисточник [6].
• Опухоли. В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах тедуглутид вызывал опухоли. Исходя из этих данных и механизма действия, инструкция предупреждает, что он может вызывать гиперпластические изменения, в том числе новообразованияисточник [2].
• Обмен веществ. У мышей тедуглутид предотвращал вызванные антипсихотиком оланзапином переохлаждение и прибавку массы, восстанавливал толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Эффект шёл через группу нейронов вентромедиального гипоталамуса, которую оланзапин подавляет, а тедуглутид активируетисточник [18].

Данные о мозге и обмене веществ получены только на мышах; у людей такое применение не проверяли.

Тедуглутид вводят подкожно; у здоровых людей абсолютная биодоступность — 88 %, пик концентрации — через 3–5 часов. У пациентов с синдромом короткой кишки на дозе 0,05 мг/кг медиана максимальной концентрации — 36 нг/мл; при повторных введениях препарат не накапливается. Объём распределения (103 мл/кг) близок к объёму крови. Как и собственный ГПП-2, тедуглутид, по-видимому, расщепляется до мелких пептидов и аминокислот; выводится он в основном почками — его клиренс близок к скорости клубочковой фильтрации. Период полувыведения — около 2 часов у здоровых и 1,3 часа у пациентов с синдромом короткой кишки, у детей — 0,7–1 час. При умеренной и тяжёлой почечной недостаточности экспозиция (AUC) растёт в 1,5–2,6 раза, поэтому в инструкции для таких пациентов указана вдвое меньшая дозаисточник [2].

В двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (РКИ) длительностью 24 недели (136 взрослых) на тедуглутиде чаще всего встречалисьисточник [2]:

• боль в животе — 30 % против 22 % на плацебо;
• тошнота — 23 % против 20 %;
• инфекции верхних дыхательных путей — 21 % против 12 %;
• вздутие живота — 20 % против 2 %;
• задержка жидкости и отёки — 12 % против 7 %;
• аллергические кожные реакции — 10 % против 7 %.

Из-за побочных эффектов в основном РКИ лечение прекратили 2 пациента на тедуглутиде и 3 на плацебоисточник [1].

Предупреждения инструкцииисточник [2]:

• Ускорение роста новообразований. В исследованиях и после регистрации находили полипы толстой и тонкой кишки и желудка. Взрослым до начала лечения проводят колоноскопию и гастроскопию с удалением полипов, повторяют их через год и затем не реже раза в 5 лет. При раке ЖКТ препарат отменяют.
• Кишечная непроходимость, в том числе непроходимость стомы.
• Болезни желчных путей и поджелудочной железы — анализы крови раз в 6 месяцев.
• Перегрузка жидкостью вплоть до сердечной недостаточности.
• Усиление всасывания пероральных лекарств, например бензодиазепинов.

Противопоказаний и предупреждения в рамке в инструкции нет; после отмены нужно следить за водно-солевым балансомисточник [2]. Чего мы не знаем: контролируемые исследования длились лишь 24 недели. Продукция «только для исследований» не проходит контроля подлинности, дозировки и стерильности. У людей без синдрома короткой кишки польза не изучена, а риск полипов остаётся.

США. FDA зарегистрировало тедуглутид под названием Gattex для лечения взрослых и детей с 1 года с синдромом короткой кишки, зависящих от парентеральной поддержкиисточник [2]. Отпускается по рецепту. Перед началом лечения инструкция требует у взрослых колоноскопии и гастроскопии, у детей — анализа кала на скрытую кровь, а также анализов на функцию печени и поджелудочной железыисточник [2].

ЕС. Тедуглутид зарегистрирован EMA под названием Revestive для лечения синдрома короткой кишкиисточник [19]; возрастные границы и формулировку показаний нужно сверить по реестру.

Россия. Тедуглутид зарегистрирован: в ГРЛС четыре действующих препарата (с учётом форм выпуска), все — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введенияисточник [20]. Это Гэттестив компании «Такеда» и отечественные препараты Эмисифера, Глутегрис и Тедуглутид ПСК.

Спорт. В Запрещённом списке WADA тедуглутид поимённо не назван. Класс S2 сформулирован открыто и охватывает родственные пептидные гормоны и модуляторы факторов роста, поэтому статус нужно сверить с действующей редакцией спискаисточник [21].

Тедуглутид нередко путают с препаратами ГПП-1, потому что оба гормона происходят из одного гена проглюкагона. Но аналоги ГПП-1 применяют при СД 2 типа и ожирении, глюкагон — при гипогликемии, а ГПП-2 прежде всего стимулирует рост кишкиисточник [6].

При синдроме короткой кишки тедуглутид — лишь одна из составляющих лечения. Основа — индивидуально подобранное энтеральное и парентеральное питание; кроме того, применяют противодиарейные средства и операции, сохраняющие длину кишки или восстанавливающие её непрерывность, вплоть до пересадки кишечникаисточник [7]источник [9]. По обзору 2020 года, выживаемость и качество жизни таких пациентов выросли прежде всего благодаря домашнему парентеральному питанию, а тедуглутид стал важным дополнением последнего десятилетияисточник [9].

Надёжных данных об этом нет. Препарат зарегистрирован только при синдроме короткой кишкиисточник [2]. При кишечно-кожных свищах есть одно пилотное рандомизированное исследование на 6 пациентах с обнадёживающим, но предварительным результатомисточник [17]. Сдвиг иммунных клеток слизистой в сторону менее воспалительного профиля описан у 5 пациентов с синдромом короткой кишки без контрольной группыисточник [5]. Исследований пользы при болезни Крона, язвенном колите или у здоровых людей нет. При этом тедуглутид стимулирует рост тканей кишки, и из-за риска полипов на нём нужна регулярная эндоскопияисточник [2].