Ларазотид

Ларазотид (ларазотида ацетат, код разработки AT-1001) — синтетический пептид из восьми аминокислотисточник [1]. Молекулярная формула — C32H55N9O10, молекулярная масса около 726источник [7]. Его строение подсказал белок, который выделяет холерный вибрион (Vibrio cholerae), но сам ларазотид задуман с обратным действием: он должен не повышать, а сдерживать проницаемость между клетками кишечникаисточник [8].

Плотные контакты — белковые «замки» между соседними клетками эпителия; от них зависит, что просочится из просвета кишки в ткань мимо самих клеток. Ларазотид называют антагонистом зонулина, белка, который этими контактами управляетисточник [2].

Главное направление его изучения — целиакия. При этой аутоиммунной болезни фрагменты глютена проникают в слизистую тонкой кишки и запускают иммунную реакцию; считается, что путь через раскрытые плотные контакты здесь важенисточник [6]. Основа лечения целиакии — пожизненная безглютеновая диета, которую многим трудно соблюдатьисточник [9], а одобренных лекарств от неё в 2015 году не былоисточник [3]. Ларазотид принимают внутрь; авторы называют его первым пероральным пептидом такого родаисточник [9]. Он дошёл до испытаний III фазыисточник [10]. Его пробовали и у детей с мультисистемным воспалительным синдромом после COVID-19источник [11], а на животных — при колите, артрите и поражении аорты.

Код AT1001 носил и другой препарат — мигаластат, лекарство от болезни Фабри, поэтому часть записей в реестре исследований к ларазотиду отношения не имеетисточник [12].

Да, в нескольких РКИ с плацебо, главным образом при целиакии. В PubMed 81 публикация о ларазотиде, 6 из них отмечены как РКИисточник [13].

• Первое испытание. Пациенты с целиакией в больнице получили однократно 12 мг на фоне глютена. На плацебо проницаемость кишки выросла на 70 %, на ларазотиде — нет; желудочно-кишечные жалобы были реже, побочные эффекты не участилисьисточник [8].
• Нагрузка глютеном, 2 недели. 86 пациентов, 0,25–8 мг три раза в день. Проницаемость надёжно измерить не удалось — слишком велик был разброс; часть меньших доз сдерживала ухудшение симптомов, самая большая — нетисточник [6].
• Нагрузка глютеном, 6 недель. 184 пациента, 1, 4 или 8 мг три раза в день. Проницаемость не отличалась от плацебо; доза 1 мг уменьшила симптомы. Антитела к тканевой трансглутаминазе выросли на плацебо в 19 раз, на ларазотиде — в 3,9–7,7 разаисточник [9].
• Симптомы на диете, 12 недель. 342 взрослых, 0,5, 1 или 2 мг три раза в день. Главный показатель улучшился только при 0,5 мг: при этой дозе, например, дней с симптомами стало на 26 % меньше. Дозы 1 и 2 мг от плацебо не отличалисьисточник [3].

Метаанализ четырёх РКИ на 626 пациентах подтвердил: симптомы становились легче только на фоне нагрузки глютеном; у тех, кто соблюдал диету, разницы не было, а лактулозо-маннитоловый тест не менялсяисточник [2].

У детей с мультисистемным воспалительным синдромом после COVID-19 описаны 4 случаяисточник [14] и РКИ IIa фазы на 12 детях: с ларазотидом быстрее проходили желудочно-кишечные жалобы и быстрее исчезал из крови белок шипа вирусаисточник [11]. Детей очень мало; в реестре исследование II фазы ларазотида при этом синдроме на 12 участников значится прекращённым досрочноисточник [15].

В ClinicalTrials.gov есть и другие завершённые исследования II фазы при целиакии — на 105 пациентах с активной болезньюисточник [16] и на 42 пациентахисточник [17]; результатов в реестре нет. Препарат дошёл и до испытаний III фазыисточник [10], но их результаты в найденных публикациях тоже не приводятся, так что судить о них нельзя.

Ограничения: эффект не растёт с дозой, а объективного подтверждения механизма у людей нет. Авторы самого крупного РКИ сами называют результаты смешаннымиисточник [3], а метаанализ — требующими подтвержденияисточник [2].

• Клетки. В культурах эпителия ларазотид ускорял сборку плотных контактов и делал «протекающий» клеточный слой менее проницаемымисточник [1].
• Кишка свиньи. В тонкой кишке, повреждённой ишемией, ларазотид в средней концентрации ускорял восстановление барьера, а в меньшей и большей — нет. Ферменты кишки разрезали пептид на куски, и один из них мешал действию целой молекулы; этим авторы и объясняют слабость больших дозисточник [10].
• Колит у мышей. Гидрогель, который выделял ларазотид вместе с антимикробным полилизином, снижал активность колита и восстанавливал белки плотных контактовисточник [4]; вклад самого ларазотида тут не отделить.
• Артрит у мышей. Укрепляя кишечный барьер, ларазотид снижал частоту артрита у предрасположенных животныхисточник [18].
• Аорта. У мышей с аневризмой и расслоением грудной аорты AT-1001 сохранял плотные контакты эндотелия и снижал частоту пораженияисточник [5].

Ограничения: часть результатов получена на изолированных тканях и клетках, а то, что работает у грызунов, не обязательно повторится у человека. Любопытно, что в опытах на свиной кишке средняя концентрация действовала лучше большой, — это перекликается с клиническими данными, где меньшие дозы работали лучше, но у людей такое объяснение не проверяли.

Ларазотид принимают внутрь, и работать он должен прямо в просвете кишки: его задача — не пустить фрагменты глютена через слизистуюисточник [9]. В первом испытании у людей оценивали и поведение препарата в организмеисточник [8], но чисел — периода полувыведения, концентраций в крови, биодоступности — в аннотации нет. В кишке свиньи ферменты щёточной каймы, в том числе аминопептидаза M, разрезали ларазотид на куски, и некоторые из них ослабляли действие исходного пептида; аналог из D-аминокислот, устойчивый к такому разрезанию, действовал в десять раз меньшей концентрацииисточник [10].

В опубликованных РКИ ларазотид переносился хорошо. Побочные эффекты встречались не чаще, чем на плацебоисточник [9]источник [3]; в исследовании на 86 пациентах серьёзных среди них не было, а чаще всего отмечали головную боль и инфекцию мочевых путейисточник [6]. Метаанализ разницы с плацебо не нашёл, а на фоне нагрузки глютеном диарея на ларазотиде случалась даже режеисточник [2]. У детей с мультисистемным воспалительным синдромом за 24 недели наблюдения побочных эффектов, связанных с препаратом, не былоисточник [11].

Чего не знаем:

• что будет при приёме дольше 12 недель — более длинных РКИ не нашлосьисточник [3];
• безопасен ли препарат при беременности, болезнях печени и почек и вместе с другими лекарствами;
• к чему приведёт долгое воздействие на плотные контакты в других тканях.

Во всех испытаниях при целиакии пациенты продолжали соблюдать безглютеновую диету или получали отмеренный глютен под наблюдением врачейисточник [3]источник [9]. Обзоры подчёркивают: такие средства в лучшем случае дополняют диету, но не заменяют еёисточник [19], — прежде всего они могут защитить от случайно попавшего в еду глютенаисточник [20]. Отказ от диеты в расчёте на ларазотид данными не подкреплён.

Зарегистрированного препарата ларазотида нет, поэтому любой продукт с таким названием вне клинических исследований — незарегистрированный: ни состав, ни доза, ни чистота, ни стерильность в нём не гарантированы.

США и ЕС. Ларазотид не зарегистрирован как лекарство. Он прошёл несколько испытаний II фазы и дошёл до III фазы при целиакииисточник [10], но одобрения FDA не получил; в реестре EMA его нетисточник [21]. Целиакию на 2015 год лечили только диетой — одобренных лекарств не былоисточник [3].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей о ларазотиде нетисточник [22]. Свидетельств на БАД или спортивное питание с этим названием в реестре ЕАЭС тоже нетисточник [23].

Спорт. Вещества, которые ни один регулятор не одобрил для применения у людей, относятся к классу S0 «Неодобренные субстанции» Запрещённого списка WADA и запрещены всегда; под это определение подпадает и ларазотидисточник [24]. Актуальный статус нужно сверить с действующей редакцией списка.

Ларазотид — один из нескольких подходов к лечению целиакии лекарствами, которые должны дополнить диету. По обзору 2019 года, другие направления — это ферменты, расщепляющие глютен в кишке (глютеназы), вещества, связывающие глютен в просвете кишки, блокаторы тканевой трансглутаминазы, блокаторы HLA-DQ2 и иммунотерапия, приучающая иммунную систему к глютенуисточник [19]источник [25]. По данным обзора 2020 года, большинство этих средств пока не дошло до людей, и лишь немногие добрались до фазы 2b или 3источник [20]. Глютеназа ALV003 в РКИ дала статистически значимый, но небольшой эффектисточник [26].

Отличие ларазотида в том, что он действует не на сам глютен и не на иммунный ответ, а на барьер между клетками. О важности этого барьера говорят и шире: в РКИ у пациентов с синдромом раздражённого кишечника с диареей глютен повышал проницаемость тонкой кишки и ослаблял работу генов белков плотных контактовисточник [27]. Но при таких состояниях ларазотид не пробовали.

Данных об этом нет. Ларазотид изучали у людей только при целиакии и у детей с мультисистемным воспалительным синдромом после COVID-19источник [11]. Даже при целиакии он не изменил проницаемость кишки по лактулозо-маннитоловому тесту ни в одном РКИисточник [2] — то есть объективного подтверждения, что барьер «закрывается», у людей нет. Сообщения о пользе при колите, артрите и поражении аорты получены на мышахисточник [4]источник [18]источник [5]. Переносить их на людей с неясными жалобами на пищеварение нельзя.