ARA-290

ARA-290 (международное название — цибинетид) — короткий пептид из 11 аминокислот, созданный на основе эритропоэтина (ЭПО), гормона, который заставляет организм вырабатывать эритроцитыисточник [1]. Он повторяет участок молекулы ЭПО — так называемую спираль Bисточник [7]. Молекулярная формула — C51H84N16O21, молекулярная масса около 1257источник [8].

Замысел разработки опирается на то, что у ЭПО два разных рецептора. Обычный, из двух одинаковых субъединиц, отвечает за образование эритроцитов, а смешанный, где субъединица рецептора ЭПО соединена с общей бета-субъединицей (CD131), — за защиту тканейисточник [5]. Этот второй рецептор исследователи назвали врождённым рецептором восстановления (innate repair receptor): по их данным, он разом и гасит воспаление, и запускает восстановление тканейисточник [3]. ARA-290 сделан так, чтобы включать именно егоисточник [9].

Смысл в том, чтобы сохранить защитное действие ЭПО и обойтись без его главного недостатка: из-за влияния на кроветворение ЭПО при повторном введении может давать тяжёлые побочные эффектыисточник [10]. У мышей ARA-290 кроветворение действительно не усиливалисточник [7].

У людей пептид изучали в основном при нейропатии мелких нервных волокон у больных саркоидозом и сахарным диабетом 2 типаисточник [3]. Производные ЭПО, не влияющие на кроветворение, рассматривали и при диабетическом поражении сетчаткиисточник [11]; испытание ARA-290 при диабетическом отёке сетчатки прекратили досрочноисточник [12]. На животных его проверяли при аутоиммунных болезнях, воспалении и заживлении ран. Самое крупное завершённое испытание оплатила компания Araim Pharmaceuticalsисточник [13]. Всего в PubMed о нём 86 публикацийисточник [14].

Да, но исследований немного, они небольшие и короткие. Из 86 публикаций в PubMed пять отмечены как клинические испытания, четыре — как рандомизированные контролируемые (РКИ)источник [14]. Почти все они о нейропатии мелких волокон — поражении тонких чувствительных и вегетативных нервных волокон, от которого возникают жгучая боль и расстройства чувствительности.

• Саркоидоз, пилотное РКИ. 22 пациента 4 недели трижды в неделю получали в вену 2 мг пептида (12 человек) или плацебо (10). Балл опросника симптомов нейропатии SFNSL снизился на 11,5 пункта против 2,9 на плацебо. Боль и усталость уменьшились одинаково в обеих группах, подавленность не измениласьисточник [15].
• Саркоидоз, уколы под кожу. В слепом плацебо-контролируемом испытании 28 дней ежедневных уколов уменьшили симптомы нейропатии, увеличили плотность нервных волокон роговицы и дистанцию шестиминутной ходьбы; сколько было участников, в аннотации не сказаноисточник [16].
• Саркоидоз, РКИ IIb. 64 пациента 28 дней получали 1, 4 или 8 мг в сутки либо плацебо. Главный показатель — площадь нервных волокон роговицы — вырос статистически значимо только при 4 мг. Боль уменьшилась во всех группах, в том числе на плацебо; у пациентов с сильной болью выигрыш при 4 мг перед плацебо статистически незначим (p = 0,157)источник [2].
• Диабет 2 типа. В плацебо-контролируемом исследовании II фазы ежедневные уколы по 4 мг под кожу в течение 28 дней уменьшили симптомы нейропатии и улучшили гликированный гемоглобин и липиды крови; плотность волокон роговицы выросла лишь у части пациентовисточник [9].

В РКИ на 36 здоровых добровольцах отчётливого действия на настроение не нашлиисточник [10].

Ограничения серьёзные: участников не больше 64, наблюдение 4–8 недель, а главные находки — косвенные показатели, и от дозы они зависят непредсказуемо. Даже рост числа волокон описан по-разному: в обзоре — только в роговице, но не в кожеисточник [3], в РКИ IIb — и в коже при 4 мгисточник [2]. Большинство работ выполнила одна группа исследователей. В ClinicalTrials.gov значатся ещё испытание при диабете со статусом «неизвестен»источник [17] и досрочно прекращённое — при диабетическом отёке сетчаткиисточник [12]. Заживление сухожилий, мышц, костей и кожи у людей не изучали.

Опыты на животных и клетках касаются в основном воспаления и аутоиммунных процессов:

• у крыс с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (моделью рассеянного склероза) ежедневные внутрибрюшинные уколы уменьшали тяжесть и длительность болезни, скопление воспалительных клеток в спинном мозге и уровень воспалительных цитокинов; в культуре клеток пептид тормозил размножение лимфоцитовисточник [1];
• у мышей с двумя моделями системной красной волчанки снижались уровни аутоантител, отложения иммунных комплексов в почках и проявления нефрита, а кроветворение не усиливалосьисточник [7];
• после повреждения седалищного нерва у мышей пептид быстро и надолго уменьшал болезненную реакцию на прикосновение и холод — но не у мышей без общей бета-субъединицы рецептораисточник [3];
• у мышей с воспалением у верхушки корня зуба стало меньше воспаления, остеокластов и потери костиисточник [6];
• по данным обзора, у мышей пептид смягчал ожирение от жирной еды и улучшал переносимость глюкозыисточник [18].

О заживлении тканей прямых данных мало. В модели диабетической раны у мышей заживление и рост сосудов ускорял не сам пептид, а его соединение с эластиноподобным белком-носителем — лучше всего вместе с фактором роста кератиноцитовисточник [19]. При лучевом поражении лёгких у мышей испытывали сложную наноконструкцию с ферментом супероксиддисмутазойисточник [20]. Результаты таких конструкций нельзя относить к самому пептиду, а результаты на грызунах — к человеку.

В опубликованных испытаниях серьёзных проблем с безопасностью не нашли. В пилотном РКИ при саркоидозе осмотры и анализы поводов для тревоги не далиисточник [15], в исследовании II фазы при диабете 2 типа возможных проблем с безопасностью тоже не выявилиисточник [9]. Обзор тех же авторов заключает, что заметных побочных эффектов не было ни у больных саркоидозом, ни у больных диабетомисточник [3]. Насколько часто встречались отдельные побочные эффекты, в аннотациях не сказано.

Главное ожидаемое преимущество перед ЭПО — то, что он не трогает кроветворение: сам ЭПО при повторном введении без тщательного наблюдения может вызвать тяжёлые осложненияисточник [10]. У мышей ARA-290 кроветворение не усиливалисточник [7], а у людей это подтверждают только анализы в коротких испытанияхисточник [15].

Чего не знаем:

• что будет при лечении дольше 4 недель — авторы сами пишут, что нужны длительные испытанияисточник [3];
• как препарат действует при беременности, у детей, при болезнях почек и печени и вместе с другими лекарствами;
• почему досрочно прекратили испытание при диабетическом отёке сетчатки — в записи реестра причина не указанаисточник [12].

То, что в нескольких испытаниях на 22–64 участниках ничего не нашли, не исключает редких осложнений. К тому же в испытаниях пептид вводили в исследовательских центрах, с регулярными обследованиями, — это совсем не то же самое, что колоть его себе самому. Отдельный риск — продукция с пометкой «только для исследований»: такие препараты не зарегистрированы, и ни подлинность, ни содержание пептида, ни чистота, ни стерильность в них не гарантированы.

США. ARA-290 (цибинетид) — исследуемый препарат. Он прошёл испытания II фазы, в том числе завершённое исследование при нейропатии у больных саркоидозомисточник [13], но FDA его как лекарство не одобряло; инструкции FDA нет.

ЕС. Регистрации EMA нетисточник [21].

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей о цибинетиде нетисточник [22]. Свидетельств на БАД или спортивное питание с ARA-290 в названии в реестре ЕАЭС тоже нетисточник [23].

Спорт. ARA-290 запрещён WADA всегда — и в соревнованиях, и вне их. Агонисты врождённого рецептора восстановления входят в раздел S2 «Пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики», а вещество без одобрения для применения у людей подпадает ещё и под класс S0 «Неодобренные субстанции»источник [4]. Точную формулировку нужно сверить с действующей редакцией списка.

Ближайший родственник — сам эритропоэтин. Кроме образования эритроцитов, ЭПО защищает нервные клетки, мешает клеткам гибнуть, действует как антиоксидант и влияет на иммунитетисточник [5]; в небольших клинических работах его изучали при диабетическом поражении сетчаткиисточник [11]. Но влияние на кроветворение ограничивает его применениеисточник [9]. Поэтому и создают производные ЭПО без такого действия; кроме ARA-290, они тоже проходят ранние испытанияисточник [11].

От многих пептидов, которые ищут ради восстановления тканей, ARA-290 отличается тем, что его проверяли в небольших РКИ у людей. Но эти РКИ — о нейропатии, а не о травмах сухожилий, связок или мышц.

Однозначного ответа нет. В исследовании II фазы у людей с диабетом 2 типа и болезненной нейропатией четыре недели ежедневных уколов уменьшили симптомы по опроснику PainDetect, а у части пациентов выросла плотность нервных волокон роговицыисточник [9]. Но участников было мало, наблюдение длилось 56 дней, а второе испытание у людей с диабетом и предиабетом, зарегистрированное в 2013 году, значится в реестре со статусом «неизвестен»источник [17]. Систематический обзор напоминает: за полвека множество средств от диабетической нейропатии испытаний не прошло, а одобренные препараты облегчают боль, но на саму болезнь не влияютисточник [24]. Чтобы говорить о пользе ARA-290, нужны длительные крупные РКИ.