Абалопаратид

Абалопаратид — синтетический пептид, аналог фрагмента 1–34 белка, родственного паратиреоидному гормону (ПТГрП)источник [4]. Паратиреоидный гормон (ПТГ) — главный регулятор кальция в крови, а ПТГрП действует в тканях, в том числе в растущей кости; оба гормона работают через один и тот же рецептор ПТГ 1 типа. Абалопаратид избирательно активирует этот рецептористочник [3]. При ежедневном введении это усиливает образование кости, поэтому абалопаратид относят к остеоанаболическим средствам — в отличие от бисфосфонатов, деносумаба и ралоксифена, которые тормозят её разрушениеисточник [7]. Ближайший родственник — терипаратид, фрагмент 1–34 самого ПТГ.

Молекулярная формула — C174H300N56O49, молекулярная масса около 3961источник [8]. Код разработки — BA058источник [9], препарат Tymlos выпускает компания Radius Healthисточник [4]. Препарат продаётся в шприц-ручке, его вводят подкожно раз в деньисточник [4]. Разработка шла от исследования II фазы по подбору дозы у 222 женщин в постменопаузеисточник [10] к крупным рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ) III фазы; позже проверяли и трансдермальную систему с абалопаратидом — в исследовании III фазы участвовали 511 женщинисточник [11].

В обзорах абалопаратид вместе с терипаратидом и ромосозумабом рассматривают как средство для людей с очень высоким риском переломов; после него переходят на препарат, который тормозит разрушение костиисточник [12]источник [13]. На октябрь 2026 года в PubMed 415 публикаций об абалопаратиде, из них 31 помечена как РКИисточник [14], а в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 25 исследованийисточник [15].

Да. Основные данные получены в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) III фазы.

ACTIVE. В двойное слепое РКИ включили 2463 женщины в постменопаузе с остеопорозом (средний возраст 69 лет) из 28 центров в 10 странах. В течение 18 месяцев они ежедневно получали абалопаратид 80 мкг, плацебо или — открыто — терипаратид 20 мкг. Новые переломы позвонков на абалопаратиде возникали реже, чем на плацебо, расчётная частота переломов других костей тоже была ниже, а минеральная плотность кости (МПК) росла сильнее (все p < 0,001); точных долей в аннотации нетисточник [3]. В подгруппе из 982 женщин МПК дистального отдела лучевой кости выросла на 2,25 процентного пункта больше, чем на плацебо; переломов запястья было численно меньше, но разница не достигла статистической значимостиисточник [16].

После отмены. В ACTIVExtend 1139 участниц ACTIVE затем ещё до 24 месяцев получали алендронат. За все 43 месяца новый перелом позвонка выявили у 0,9 % в группе «абалопаратид → алендронат» и у 5,6 % в группе «плацебо → алендронат» — относительный риск ниже на 84 %источник [2].

Мужчины. В РКИ ATOM 228 мужчин 40–85 лет с остеопорозом 12 месяцев получали абалопаратид 80 мкг или плацебо. МПК поясничного отдела позвоночника выросла на 8,48 % против 1,17 %, шейки бедра — на 2,98 % против 0,15 %источник [1]. Переломы в этом исследовании не были главным показателем.

Как меняется кость. В открытом исследовании с биопсией у 23 женщин образование кости усилилось уже через 3 месяцаисточник [5]. Биопсии из ACTIVE не выявили нарушений минерализации, фиброза костного мозга или незрелой костиисточник [9].

Исследование III фазы трансдермальной формы у 511 женщин завершеноисточник [11], но результатов среди найденных публикаций нет.

Класс в целом. По сетевому метаанализу 69 РКИ (более 80 000 женщин), агонисты рецептора ПТГ снижали риск клинических переломов сильнее бисфосфонатов; уверенность в оценках умеренная или низкаяисточник [17].

Ограничения. Сравнение с терипаратидом в ACTIVE было открытымисточник [3], исследование у мужчин спонсировал разработчикисточник [18]. Данных о сращении уже случившихся переломов или заживлении других тканей в этих исследованиях нет.

Доклинических данных среди найденных работ немного, и они касаются двух вопросов.

• Остеосаркома. У крыс абалопаратид при подкожном введении дозозависимо повышал частоту остеосаркомы — злокачественной опухоли кости — при экспозиции в 4–28 раз выше, чем у человека на дозе 80 мкг. Возникает ли такой риск у людей, неизвестноисточник [4].
• Как строится кость. По обзору исследований на грызунах, абалопаратид действует через тот же рецептор, что и терипаратид, но, возможно, слабее усиливает разрушение кости и поэтому даёт более широкое «анаболическое окно». У мышей он увеличивал число клеток-предшественников остеобластов, а образование кости нельзя было объяснить одной лишь перестройкой старой кости. ПТГ в этих моделях наращивал губчатую кость, но повышал пористость коркового слояисточник [6].

Переносить эти выводы на человека нужно осторожно. Обзор подытоживает работы одной исследовательской группыисточник [6]. У людей пористость коркового слоя в биоптатах тоже была выше, чем на плацебо, — и на абалопаратиде, и на терипаратидеисточник [9].

Абалопаратид вводят подкожно в область вокруг пупка; абсолютная биодоступность при таком введении у здоровых женщин — 36 %источник [4]. Максимальная концентрация достигается примерно через полчаса (медиана 0,51 часа) и после недели ежедневного введения 80 мкг составляет в среднем 812 пг/млисточник [4]. Период полувыведения — около 1 часа, так что препарат быстро покидает кровь. С белками плазмы связано около 70 %, объём распределения — около 50 л. Абалопаратид расщепляется обычными протеазами на мелкие фрагменты, которые выводятся почками. При тяжёлой почечной недостаточности площадь под кривой концентрации увеличивалась в 2,1 раза. Ферменты цитохрома P450 он не подавляет и не индуцирует; у мужчин и женщин, у молодых и пожилых фармакокинетика сходнаисточник [4].

В ACTIVE серьёзные нежелательные явления были у 10 % на абалопаратиде и у 11 % на плацебо, смертность составила 0,4 и 0,6 %. Из-за нежелательных явлений лечение прекращали чаще — 10 % против 6 %, в основном из-за тошноты, головокружения, головной боли и сердцебиенияисточник [4].

Частые побочные эффекты у женщин, абалопаратид против плацебоисточник [4]:

• повышенный кальций в моче — 11 % против 9 %;
• головокружение — 10 % против 6 %;
• тошнота — 8 % против 3 %;
• головная боль — 8 % против 6 %;
• сердцебиение — 5 % против 0,4 %.

У мужчин чаще всего отмечали реакции в месте инъекции, головокружение, назофарингит, боль в суставах, бронхит, повышение давления и головную больисточник [1].

Предупреждения инструкцииисточник [4]:

• Остеосаркома у крыс; риск для человека неизвестен, данных о применении дольше 2 лет мало. Препарат избегают при незакрытых зонах роста, болезни Педжета, метастазах в кости и после облучения скелета; применять его дольше 2 лет за жизнь не рекомендуется.
• Ортостатическая гипотензия — падение давления при вставании; первые инъекции инструкция велит делать там, где можно сесть или лечь.
• Гиперкальциемия; в ACTIVE — у 3,4 % на абалопаратиде против 6,4 % на терипаратидеисточник [3].
• Риск мочекаменной болезни и аллергические реакции вплоть до анафилаксии; тяжёлая гиперчувствительность — противопоказание.

Предупреждения в рамке в действующей инструкции нетисточник [4]. Продукция с пометкой «только для исследований» не проходит контроля подлинности, дозировки и стерильности, и данные РКИ к ней не относятся.

США. FDA зарегистрировало абалопаратид под названием Tymlos. Показания: остеопороз у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов (у них препарат снижает риск переломов позвонков и других костей) и повышение плотности кости у мужчин с остеопорозом и высоким риском переломов, а также случаи, когда другие средства не помогли или плохо переносятся. Отпускается по рецепту, для детей не одобренисточник [4].

ЕС. Абалопаратид одобрен под названием Eladynos для лечения остеопороза у женщин в постменопаузеисточник [19]; актуальные показания нужно сверить по реестру EMA.

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [20].

Спорт. В Запрещённом списке WADA абалопаратид поимённо не назван, но класс S2 сформулирован открыто и охватывает родственные пептидные гормоны и модуляторы факторов роста; статус нужно сверить с действующей редакцией спискаисточник [21].

Прежде всего с терипаратидом — фрагментом самого ПТГ, который действует через тот же рецептор. В ACTIVE гиперкальциемия на абалопаратиде встречалась реже: 3,4 % против 6,4 %источник [3]. В дистальном отделе лучевой кости, где преобладает губчатая кость, МПК на абалопаратиде выросла на 1,54 процентного пункта больше, а в средней трети, где больше корковой кости, снизилась меньше, чем на терипаратиде. Переломов запястья было численно меньше, но разница статистически незначимаисточник [16]. При этом терипаратид в ACTIVE получали открыто, а исследование не было рассчитано на сравнение двух препаратов по переломамисточник [3].

С бисфосфонатами и деносумабом абалопаратид сравнивают лишь как представителя класса: агонисты рецептора ПТГ в метаанализе сильнее снижали риск клинических переломовисточник [17].

Это не доказано. Все крупные РКИ измеряли, как часто возникают новые переломы у людей с остеопорозом, а не то, как быстро срастается уже случившийся переломисточник [3]. Исследование IV фазы при переломах дистального отдела бедра было зарегистрировано, но отозвано без набора участниковисточник [22]; так же отозвано исследование при дегенерации межпозвоночных дисковисточник [23]. О сухожилиях, связках и мышцах данных тоже нет. Детям и молодым людям с незакрытыми зонами роста препарат не применяют из-за риска остеосаркомыисточник [4].

Срок лечения ограничен: безопасность дольше 2 лет не изучена, и применять абалопаратид дольше 2 лет за жизнь инструкция не рекомендуетисточник [4]. Обзоры описывают последовательную терапию: после анаболического средства переходят на препарат, тормозящий разрушение костиисточник [13]источник [12]. В ACTIVExtend после 18 месяцев абалопаратида женщины до 24 месяцев получали алендронат; плотность кости продолжала расти, а за 43 месяца новый перелом позвонка был у 0,9 % против 5,6 % в группе, начинавшей с плацебоисточник [2].