Кальцитонин

Кальцитонин — пептидный гормон, который вырабатывают C-клетки щитовидной железы. Он тормозит разрушение костиисточник [4] и тем самым снижает уровень кальция в крови; поэтому его применяют при гиперкальциемииисточник [1]. Как лекарство используют синтетический кальцитонин лосося: молекулярная формула C145H240N44O48S2, молекулярная масса около 3432источник [7]. В части исследований применяли элькатонин — производное кальцитонина угряисточник [5].

Кальцитонин — одно из старых средств от остеопороза. К нему, как к эстрогенам и терипаратиду, пришли через наблюдения на животных и у пациентов, а не через целенаправленный поиск мишеней в биологии костиисточник [8]. Инъекции и назальный спрей применяют при постменопаузальном остеопорозе больше 25 лет; позже создали пероральную форму, в которой пептид соединён с производным каприловой кислоты, чтобы лучше всасывалсяисточник [9].

В США инъекционный кальцитонин лосося выпускают под названием Miacalcinисточник [1] и как непатентованный препаратисточник [10]. Сегодня он на вторых ролях: инструкция FDA отводит ему место резерва, когда другие средства не подходятисточник [1].

Поиск в PubMed по кальцитонину лосося или кальцитонину при остеопорозе находит 2758 публикаций, из них 185 помечены как рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)источник [11]. В ClinicalTrials.gov по слову calcitonin находится 154 регистрации, но среди них много исследований других веществ — пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), и прокальцитонинаисточник [12].

Да, но в основном в небольших или старых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и почти только при остеопорозе.

Плотность кости. В двойном слепом РКИ у 28 мужчин с идиопатическим остеопорозом назальный кальцитонин лосося 200 МЕ в день за год повысил минеральную плотность кости (МПК) поясничных позвонков на 7,1 % против 2,4 % на плацебо; в шейке бедра изменений не былоисточник [4]. У 36 пациентов с ХОБЛ, принимавших преднизолон, инъекции кальцитонина через день за полгода повысили минеральное содержание лучевой кости на 2,7 %, а без лечения оно снизилось на 3,5 %; боль тоже уменьшиласьисточник [6].

Сравнение с алендронатом. В РКИ на 299 женщинах в постменопаузе алендронат за 12 месяцев повысил МПК позвоночника на 5,16 %, а назальный кальцитонин — на 1,18 %; от плацебо кальцитонин отличался только в шейке бедраисточник [3].

Переломы. В трёхлетнем двойном слепом РКИ на 869 женщинах еженедельные инъекции элькатонина повышали МПК поясничных позвонков, но не снизили частоту новых переломов позвонков и других костейисточник [2]. Исследование III фазы пероральной формы тоже не показало достоверного снижения числа переломов позвонковисточник [9]. Обзор 2007 года, напротив, относил назальный кальцитонин к средствам, которые снижают риск переломов позвонковисточник [13]; нынешняя инструкция FDA прямо указывает, что снижение риска переломов не доказаноисточник [1].

Боль. В РКИ у 45 женщин с хронической болью в спине добавление элькатонина к ризедронату за 6 месяцев уменьшило боль и улучшило часть показателей качества жизни, хотя МПК росла одинаково в обеих группахисточник [5].

Сочетание с гормоном роста. В двухлетнем РКИ на 30 женщинах у тех, кто получал циклы кальцитонина лосося без гормона роста, МПК позвоночника достоверно снизиласьисточник [14].

Ограничения. В большинстве работ участвовали десятки человек, часть исследований сделана с элькатонином, а не с кальцитонином лосося, а в сравнении с алендронатом кальцитонин получали открытоисточник [3]. Данных о заживлении сухожилий и связок или о сращении переломов в этих работах нет.

Инъекционный кальцитонин лосося вводят подкожно или внутримышечно. Абсолютная биодоступность — около 71 % при подкожном и 66 % при внутримышечном введении. После подкожной инъекции пик концентрации наступает примерно через 23 минуты, конечный период полувыведения — 59–64 минуты (при внутримышечном введении — около 58 минут), кажущийся объём распределения — 0,15–0,3 л/кгисточник [1]. То есть препарат действует коротко. Из кишечника пептид всасывается плохо, поэтому для пероральной формы его соединяли с производным каприловой кислотыисточник [9]. При длительном лечении могут появиться антитела, которые ослабляют эффектисточник [1].

Опухоли. В метаанализе 21 РКИ (10 883 пациента, длительность от 6 месяцев до 5 лет) злокачественные опухоли выявили у 4,1 % получавших кальцитонин лосося и у 2,9 % на плацебо; в 18 исследованиях назального спрея — у 4,5 % против 2,3 %. В анализ вошли назальная и экспериментальная пероральная формы, но и для длительных инъекций повышенный риск исключить нельзя, поэтому инструкция требует периодически пересматривать, нужно ли продолжать лечениеисточник [1].

Аллергия. Описаны тяжёлые реакции гиперчувствительности — бронхоспазм, отёк языка и горла, анафилактический шок, в том числе со смертельным исходом. Гиперчувствительность к препарату — противопоказание; при подозрении на неё инструкция предлагает кожную пробуисточник [1].

Гипокальциемия может сопровождаться тетанией (судорогами мышц) и судорожными припадками; низкий кальций нужно исправить до начала леченияисточник [1].

Частые побочные эффектыисточник [1]:

• тошнота с рвотой или без — около 10 %, особенно в начале лечения;
• воспаление в месте инъекции — около 10 %;
• приливы к лицу или кистям — 2–5 %.

Возможны также сыпь, учащённое ночное мочеиспускание, отёки стоп, солёный привкус во рту. Антитела к кальцитонину лосося могут ослаблять действие препаратаисточник [1]. В трёхлетнем РКИ элькатонина нежелательные реакции встречались чаще, чем на плацебо, но новых сигналов опасности не выявилиисточник [2].

Чего мы не знаем. Безопасность инъекций оценивали в открытых исследованиях длительностью от нескольких месяцев до двух летисточник [1]. Продукция «только для исследований» не проходит контроля подлинности, дозировки и стерильности.

США. FDA зарегистрировало инъекционный кальцитонин лосося — Miacalcinисточник [1] и непатентованный препаратисточник [10]. Показания: симптомная болезнь Педжета, когда другие средства не подходят; неотложное снижение кальция при гиперкальциемии; постменопаузальный остеопороз у женщин спустя более 5 лет после менопаузы — тоже как резерв, причём эффективность по переломам не доказанаисточник [1]. Отпускается по рецепту. Инструкции к назальному спрею среди найденных нет.

ЕС. Препараты кальцитонина зарегистрированы в странах ЕС на национальном уровне; после пересмотра EMA в 2012 году из-за риска опухолей их применение ограничено краткосрочным лечением, а назальный спрей при остеопорозе больше не используетсяисточник [15]. Актуальный статус нужно сверить.

Россия. Кальцитонин был зарегистрирован как лекарство, но действующих регистраций в ГРЛС сейчас нетисточник [16]. Все пять записей недействующие: растворы для инъекций Миакальцик и Остеовер и назальные спреи Миакальцик, Алостин и Вепрена исключены из реестра, последним — в 2022 году — Миакальцик для инъекций.

Спорт. Кальцитонин в Запрещённый список WADA не входитисточник [17]; статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Чаще всего — с бисфосфонатами, которые тоже тормозят разрушение кости. В прямом РКИ алендронат за год повысил МПК позвоночника на 5,16 % против 1,18 %, вертельной области бедра — на 4,73 % против 0,47 % и сильнее подавлял маркеры обмена кости: костную щелочную фосфатазу — на 43 % против 9 %, N-телопептид — на 62 % против 11 %источник [3].

В обзоре 2002 года кальцитонин ещё стоял в одном ряду с бисфосфонатами, гормональной терапией и модуляторами эстрогеновых рецепторовисточник [18]. С тех пор появились деносумаб и анаболические средства, в том числе антитела к склеростинуисточник [19]источник [8], и кальцитонин ушёл в резервисточник [1]. Элькатонин — производное кальцитонина угря — изучали в тех же целях и с похожим итогом: плотность позвонков росла, частота переломов не снижаласьисточник [2].

Обезболивающее действие — одна из причин, по которым кальцитонин применяли при остеопорозе. В РКИ у 45 женщин с болью в спине дольше 3 месяцев элькатонин в дополнение к ризедронату уменьшил боль по визуальной аналоговой шкале, а один ризедронат — нетисточник [5]. У пациентов на глюкокортикоидах боль на кальцитонине лосося уменьшилась, но контрольная группа не получала плацебоисточник [6]. Зарегистрировано исследование эпидурального кальцитонина при ампутации нижней конечности на 60 участниках, но его результатов в регистре нетисточник [20]. Обезболивания в показаниях инструкции FDA нетисточник [1].