Зиконотид

Зиконотид — синтетическая копия токсина из яда морской улиткиисточник [8]источник [9]. Прежнее кодовое название — SNX-111источник [1]. Молекулярная формула — C102H172N36O32S7, молекулярная масса около 2639источник [10].

Зиконотид избирательно блокирует кальциевые каналы N-типа в нервной тканиисточник [5]. Когда болевой сигнал приходит к окончанию нервного волокна в спинном мозге, через эти каналы входит кальций, и волокно выбрасывает медиаторы, передающие сигнал дальше. Если каналы закрыты, передача боли ослабеваетисточник [6]. Это не опиоид и не нестероидный противовоспалительный препаратисточник [3].

Зиконотид вводят только интратекально — в спинномозговую жидкость — непрерывной инфузией через программируемый имплантированный или наружный насос с катетером; внутривенно его не применяютисточник [3]. Под названием Prialt он зарегистрирован FDA для лечения тяжёлой хронической боли у взрослых, когда системные анальгетики, вспомогательные средства или интратекальный морфин не помогают или плохо переносятсяисточник [3]. Он рассчитан на боль, которую не снимают даже сильные опиоиды: по оценке обзора 2004 года, у больных раком и СПИДом это 10–30 % случаев боли, и тогда препараты приходится вводить в спинномозговой каналисточник [6].

В PubMed о зиконотиде 490 публикаций, из них 16 отмечены как клинические исследования и 4 — как рандомизированные контролируемыеисточник [11]; в ClinicalTrials.gov — 14 регистрацийисточник [12].

В каталоге зиконотид отнесён к рубрике «Боль»: в найденных работах его изучали только как обезболивающее.

Да. Интратекальный зиконотид проверяли в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (РКИ); обезболивание в них сопровождалось частыми побочными эффектами.

Боль при раке и СПИДе. В двойном слепом РКИ участвовали 111 больных с болью 50 мм и более по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); почти все уже получали опиоиды. Дозу подбирали 5–6 дней. Боль уменьшилась на 53,1 % против 18,1 % на плацебо, умеренное или полное облегчение получили 52,9 % против 17,5 %, у пяти человек боль прошла полностью; в поддерживающей фазе эффект сохранялсяисточник [1]. Обзор 2006 года называет три основных РКИ хорошо спланированными: во всех зиконотид снижал боль сильнее плацебо, и дополнительные показатели, включая долю ответивших, это подтверждалиисточник [5]. Серьёзные нежелательные явления в фазе подбора дозы были у 31 % на зиконотиде и у 10 % на плацебоисточник [6].

Медленный подбор дозы. В РКИ у 220 взрослых с тяжёлой хронической болью дозу повышали постепенно 3 недели, начиная с 0,1 мкг/ч; к концу средняя доза составила 0,29 мкг/ч. Боль уменьшилась на 14,7 % против 7,2 % на плацебо — эффект скромнее, но переносимость лучше, чем в испытаниях с быстрым подбором дозыисточник [2].

Боль после операций. В пилотном РКИ у 30 пациентов зиконотид снижал потребность в морфине; при дозе 7 мкг/ч у 4 из 6 человек введение прекратили из-за головокружения, нечёткости зрения, нистагма и седацииисточник [7].

Сводные данные. Метаанализ 23 исследований (1531 участник) подтвердил снижение боли по сравнению с плацебо (средняя разница −22,54), но результаты сильно расходились между работами. Авторы оценивают эти данные как малонадёжные или умеренно надёжные, а влияние на дозы опиоидов в РКИ противоречивоисточник [4].

Ограничения. Основные РКИ короткие — от 5–6 до 21 дня; данные о длительном применении получены в открытых исследованиях продолжительностью до 12 месяцевисточник [5]. При невропатической боли есть лишь описания отдельных пациентовисточник [13] и небольшие открытые серииисточник [14]. Регистр пациентов в Европе завершёнисточник [15], но его результатов среди найденных публикаций нет; то же относится к испытанию III фазы при невропатической боли после повреждения спинного мозгаисточник [16].

Зиконотид вводят непрерывной интратекальной инфузиейисточник [3]. Объём его распределения в спинномозговой жидкости близок к её общему объёму (около 140 мл), а клиренс — к скорости её обновления (0,3–0,4 мл/мин). Период полувыведения из спинномозговой жидкости — около 4,6 часа (2,9–6,5 часа), из плазмы после внутривенного введения — 1,3 часа. При интратекальных инфузиях со скоростью 0,1–7,0 мкг/ч у 56 % больных пептид в крови не обнаруживался; с белками плазмы связано около 50 %. Зиконотид расщепляется пептидазами во многих органах до фрагментов и отдельных аминокислот; с мочой выводится менее 1 %источник [3]. Влияние возраста, пола, болезней почек и печени и других лекарств на фармакокинетику специально не изучали, потому что в общий кровоток препарат почти не попадаетисточник [3].

Главный риск — неврологические и психические нарушения; в инструкции о них есть предупреждение в рамке, а при психозе в анамнезе препарат противопоказанисточник [3]. Галлюцинации описаны у 12 % получавших зиконотид, параноидные реакции — у 3 %, делирий — у 2 %, психоз — у 1 %. Препарат может вызывать или усиливать депрессию: в плацебо-контролируемых испытаниях суицид, суицидальные попытки и мысли встречались чаще (0,27 против 0,10 на пациента в год). Спутанность сознания отмечена у 33 %, нарушения памяти — у 22 %, речи — у 14 %; когнитивные нарушения могут нарастать постепенно, через несколько недель, и обычно обратимыисточник [3]. По обзору 2006 года, большинство побочных эффектов лёгкие или умеренные и проходят после отмены препарата без последствийисточник [5].

Самые частые побочные эффекты (у 25 % и более) — головокружение, тошнота, спутанность и нистагмисточник [3]. В исследовании с медленным подбором дозы головокружение возникло у 46 % против 13 % на плацебо, тошнота — у 40 % против 29 %, нарушение походки — у 14 % против 2 %, задержка мочи — у 9 % против 0 %источник [3]. По метаанализу серьёзные нежелательные явления развились у 17,85 %источник [4].

Другие предупреждения инструкцииисточник [3]:

• менингит и другие инфекции, связанные с системой введения;
• снижение уровня сознания вплоть до ступора;
• повышение креатинкиназы;
• опиоиды при переходе на зиконотид нельзя отменять резко.

Противопоказания связаны и с самим интратекальным введением: инфекция в месте установки, неконтролируемая кровоточивость, препятствие току спинномозговой жидкостиисточник [3].

Медленный подбор дозы снижает частоту побочных эффектовисточник [2]. Препарат вводят только через специальную систему под контролем врача, владеющего этой техникойисточник [3]; о других путях введения данных о пользе и безопасности нет.

США. FDA зарегистрировало зиконотид под названием Prialt для лечения тяжёлой хронической боли у взрослых, которым показана интратекальная терапия и которые не переносят другие методы или не отвечают на них — системные анальгетики, вспомогательные средства, интратекальный морфинисточник [3]. Препарат вводится через программируемый насос врачом, владеющим техникой интратекального введения, и отпускается по рецептуисточник [3].

ЕС. Prialt зарегистрирован в ЕС по централизованной процедуреисточник [17]; в Европе вёлся регистр получающих его пациентовисточник [15]. Формулировку показания нужно сверить по реестру EMA.

Россия. В ГРЛС на дату проверки записей нетисточник [18].

Спорт. В Запрещённом списке WADA зиконотид поимённо не назван; как одобренный препарат он не относится к классу S0 «Неодобренные субстанции»источник [19]. Статус нужно сверять с действующей редакцией списка.

Интратекальный морфин. Это основной вариант интратекальной терапии боли, а зиконотид по инструкции применяют, когда морфин не помогает или плохо переноситсяисточник [3]. В открытой серии из 10 пациентов, не ответивших на морфин, его заменяли зиконотидом после двухнедельной детоксикации: признаки отмены опиоидов появились у троих и прошли в среднем за 4 дня, боль не усилиласьисточник [14]. В отличие от опиоидов, при интратекальном зиконотиде не описано угнетения дыханияисточник [5].

Таблетки от невропатической боли. Лечение обычно начинают с антидепрессантов и противосудорожных препаратов: по метаанализам, чтобы один человек получил пользу, габапентин нужно назначить 7–8 пациентам, амитриптилин — 3,6. Интратекальные опиоиды и зиконотид, как и электрическая нейромодуляция, остаются вариантами для боли, не поддающейся лекарствамисточник [20].

Потому что он действует только при введении прямо в спинномозговую жидкость через имплантированный или наружный насос с катетером; внутривенно его не вводятисточник [3]. Начальная скорость по инструкции — не более 2,4 мкг в сутки, а дозу повышают постепенно, следя за действием и побочными эффектами; подбор занимает неделиисточник [3]. Побочные эффекты часты и бывают тяжёлыми — от головокружения и спутанности до галлюцинаций и депрессии, поэтому за пациентами нужно постоянно наблюдатьисточник [3]. Авторы метаанализа из-за частых побочных эффектов призывают применять препарат осторожноисточник [4]. Поэтому зиконотид оставляют для тяжёлой боли, при которой другие методы исчерпаны.